Гемцитабин, цисплатин и ниволумаб у пациентов с мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря с селективным сохранением мочевого пузыря

Критерии включения:

• Статус производительности ECOG ≤ 1 в течение 28 дней до регистрации.
• Гистологические признаки клинически локализованного мышечно-инвазивного уротелиального рака мочевого пузыря (т.е. ct2-4n0m0). кандидат на цистэктомию по рекомендации лечащего врача.
• Демонстрировать адекватную функцию органа в соответствии с перечисленными критериями:
• Абсолютное количество нейтрофилов (ANC): ≥ 1,5 x 10^9/л
• Гемоглобин (Hgb): ≥ 9 г/дл
• Тромбоциты: ≥ 100 x 10^9/л
• Расчетный клиренс креатинина: креатинин ≤ 1,5 или клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин.
• Билирубин: ≤ 1,5 × верхний предел нормы (ВГН) (за исключением лиц с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин может быть < 3,0 мг/дл)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ): ≤ 3 × ВГН
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ): ≤ 3 × ВГН
• Все субъекты должны иметь адекватную архивную ткань, идентифицированную при скрининге (т. е. не менее 15 неокрашенных предметных стекол или парафинового блока). Субъекты без доступной архивной ткани должны быть обсуждены со спонсором-исследователем.
• У женщин детородного возраста должна быть отрицательная беременность в сыворотке или моче в течение 7 дней до C1D1. ПРИМЕЧАНИЕ. «Женщины детородного возраста» определяются как любая женщина, у которой наступила менархе и которая не подвергалась хирургической стерилизации (гистерэктомия или двусторонняя овариэктомия) или которая не находится в постменопаузе. Менопауза клинически определяется как 12-месячная аменорея у женщины старше 45 лет при отсутствии других биологических или физиологических причин. Кроме того, у женщин в возрасте до 62 лет должен быть зарегистрирован уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке крови менее 40 мМЕ/мл.

ПРИМЕЧАНИЕ. Женщины детородного возраста (WOCBP), получающие ниволумаб, должны быть готовы воздерживаться от гетеросексуальных контактов или использовать 2 формы эффективных методов контрацепции с момента информированного согласия до 5 месяцев после последней дозы ниволумаба или в течение периода времени, указанного в вкладыш в упаковку для химиотерапии. Этот срок также относится к грудному вскармливанию. Два метода контрацепции могут состоять из двух барьерных методов или барьерного метода плюс гормональный метод. Субъекты мужского пола, способные стать отцами ребенка, которые ведут активную половую жизнь с партнерами детородного возраста, должны быть готовы воздерживаться от гетеросексуальных контактов или использовать 2 формы эффективных методов контрацепции с момента получения информированного согласия до периода времени, указанного на листке-вкладыше для химиотерапии. При применении ниволумаба контрацепция не требуется. Сроки, описанные в предыдущих двух предложениях, относятся к донорству спермы. Два метода контрацепции могут состоять из двух барьерных методов или барьерного метода плюс гормональный метод.

Критерий исключения:

• Предшествующее лечение системной химиотерапией мышечно-инвазивного уротелиального рака мочевого пузыря
• Активная инфекция, требующая системной терапии
• Беременные или кормящие грудью (ПРИМЕЧАНИЕ: грудное молоко нельзя хранить для использования в будущем, пока мать проходит лечение в рамках исследования).
• Любое серьезное или неконтролируемое заболевание, которое, по мнению исследователя, может увеличить риск, связанный с участием в исследовании или приемом исследуемого препарата, ухудшить способность субъекта получать протокольную терапию или помешать интерпретации результатов исследования.
• Предшествующее злокачественное новообразование, активное в течение предшествующих 3 лет, за исключением местно излечимых видов рака, которые, по-видимому, были излечены.
• Субъекты с активным, известным или подозреваемым аутоиммунным заболеванием. К участию допускаются субъекты с витилиго, сахарным диабетом I типа, остаточным гипотиреозом из-за аутоиммунного состояния, требующего только замены гормонов, псориазом, не требующим системного лечения, или состояниями, рецидив которых не ожидается при отсутствии внешнего триггера.
• Субъекты с состоянием, требующим системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг эквивалента преднизолона в день), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после введения исследуемого препарата. При отсутствии активного аутоиммунного заболевания разрешены ингаляционные или местные стероиды и дозы заместительной терапии надпочечников > 10 мг эквивалента преднизолона в день.
• Предшествующее лечение антителами против PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2, анти-CTLA-4 или любым другим антителом или лекарственным средством, специально нацеленным на костимуляцию Т-клеток или пути иммунных контрольных точек.
• Нейропатия ≥ 2 степени (NCI CTCAE, версия 4).
• Предшествующая лучевая терапия рака мочевого пузыря
• Положительный тест на поверхностный антиген вируса гепатита В (HBV sAg), рибонуклеиновую кислоту (РНК) вируса гепатита С или антитела к гепатиту С (антитела к ВГС), указывающие на острую или хроническую инфекцию.
• Известная история положительного результата тестирования на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД).
• Признаки интерстициального заболевания легких или активного неинфекционного пневмонита.
• Трансплантация солидных органов или аллогенных стволовых клеток