ИММУЛАБ - Иммунотерапия пембролизумабом в сочетании с локальной абляцией при гепатоцеллюлярной карциноме (ГЦК)

Критерии включения:

1. Гистологически подтвержденный диагноз ГЦК
2. Имеет балл по классификации Чайлд-Пью ≤ 6 для оценки функции печени в течение 7 дней до распределения (Приложение 4: Балл по Чайлд-Пью)

3. Кандидат на локальную аблацию (с помощью либо РЧА, либо МВА, либо брахитерапии, либо комбинации ТАСЕ с РЧА, МВА или брахитерапией [метод абляции по выбору исследователя]), то есть:

   По оценке исследователя, состояние R0 может быть достигнуто максимум после двух вмешательств RFA/MWA (первоначальная абляция + максимум одна дополнительная повторная абляция).

4. Пациенты (включая пациентов с высоким риском) с:

   • Наличие ≤ 5 опухолевых узлов диаметром ≤ 7 см [самая длинная ось] в каждом ИЛИ
   • Сосудистая инфильтрация
5. Не получали ранее системную терапию по поводу ГЦК. ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты, которые ранее получали местную терапию трансартериальной химиоэмболизацией (ТАХЭ), не исключаются, если ТАХЭ была выполнена >8 недель до включения в исследование.
6. Наличие измеримого заболевания на основании RECIST 1.1. Поражения, расположенные в ранее леченном (например, облученной или подвергнутой ТАХЭ) области считаются измеримыми, если жизнеспособная опухоль была продемонстрирована с помощью визуализации с контрастным усилением в таких поражениях*.
7. В это исследование будут включены участники мужского/женского пола, которым на день подписания информированного согласия исполнилось 18 лет.

8. Женщина-участник имеет право участвовать, если она не беременна (см. Приложение 3), не кормит грудью и выполняется хотя бы одно из следующих условий:

   1. Не женщина детородного возраста (WOCBP), как определено в Приложении 3 ИЛИ
   2. WOCBP, который соглашается следовать рекомендациям по контрацепции в Приложении 3 в течение периода лечения и в течение как минимум 120 дней после последней дозы исследуемого препарата.

   Участник-мужчина с партнершей детородного возраста имеет право участвовать, если он соглашается следовать рекомендациям по контрацепции в Приложении 3 в течение периода лечения и в течение не менее 120 дней после последней дозы исследуемого препарата.

9. Участник (или законный представитель, если применимо) дает письменное информированное согласие на исследование.

10. Предоставили архивный образец опухолевой ткани или недавно полученную биопсию опухолевого поражения, ранее не облученного, для обязательной оценки перед лечением (базовый уровень).

    • Вновь полученные биопсии предпочтительнее архивных тканей (может быть приемлемым архивный образец ≤6 месяцев).
    • Обязательна колонковая или эксцизионная биопсия (тонкоигольная аспирация и образцы костных метастазов недопустимы).
    • Фиксированные формалином и залитые в парафин (FFPE) блоки тканей предпочтительнее предметных стекол.
    • При подаче неокрашенных срезов новые срезы должны быть отправлены в центральную патологоанатомическую лабораторию в течение 14 дней с даты их среза.
    • Доступность исходных образцов биопсии опухоли должна быть обеспечена на месте до введения первой дозы исследуемого препарата.
    • Образцы должны быть отправлены в центральную лабораторию патологии для сопровождения исследовательского проекта.
11. Иметь статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1. Оценка ECOG должна быть выполнена в течение 7 дней до даты распределения/рандомизации.

12. Иметь адекватную функцию органа, как определено в следующей таблице. Образцы должны быть собраны в течение 7 дней до начала исследуемого лечения.

    Лабораторные показатели адекватной функции органов

    Гематологический

    • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1500/мкл
    • Тромбоциты ≥100 000/мкл
    • Гемоглобин ≥9,0 г/дл или ≥5,6 ммоль/л(а)

    почечная

    - Креатинин ИЛИ ≤1,5 ​​× верхняя граница нормы (ВГН) ИЛИ измеренный или рассчитанный (b) клиренс креатинина (СКФ также может использоваться вместо креатинина или CrCl) ≥30 мл/мин для участников с уровнем креатинина >1,5 × ВГН учреждения

    печеночный

    • Общий билирубин ≤ 2,5 × ВГН ИЛИ прямой билирубин ≤ ВГН для участников с уровнем общего билирубина > 2,5 × ВГН
    • аспартатаминотрансфераза [АСТ (SGOT)] и аланинаминотрансфераза [АЛТ (SGPT)] ≤5 × ВГН

    Коагуляция

    - Международное нормализованное отношение (МНО) ИЛИ протромбиновое время (ПВ) Активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) ≤1,5 ​​× ВГН, если участник не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или аЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов

13. Если у пациента есть сопутствующая инфекция, вызванная вирусом гепатита B (HBV) или вирусом гепатита C (HCV), он соответствует следующим критериям:

    • У пациентов с инфекцией ВГВ или ВГС следует контролировать уровень вируса во время участия в исследовании.
    • Пациентов с обнаруживаемым поверхностным антигеном гепатита В (HBsAg) или обнаруживаемой ДНК ВГВ следует лечить в соответствии с местными рекомендациями по лечению. Субъекты с контролируемым (леченным) гепатитом В будут допущены к участию, если они начали лечение в момент включения в исследование не позднее, чем позднее, и лечение будет продолжено во время участия в исследовании.
    • Пациентов с обнаруживаемой РНК ВГС обычно не лечат от ВГС-инфекции. Однако пациенты, получавшие лечение от ВГС, считаются подходящими для включения, если противовирусная терапия была завершена до первого введения исследуемого препарата.

Критерий исключения:

1. Внепеченочное заболевание
2. Известный фиброламеллярный ГЦК, саркоматоидный ГЦК или смешанная холангиокарцинома и ГЦК
3. Наличие опухолевого тромба с вовлечением основного ствола воротной вены
4. Имеет при скрининге и/или в анамнезе печеночную энцефалопатию ≥ 2 степени
5. Имеет при скрининге перикардиальный выпот, неконтролируемый плевральный выпот или клинически значимый асцит, определяемый как соответствие любому из (а) обнаруживаемого асцита при скрининговом физикальном обследовании ИЛИ (b) имеет при скрининге асцит, требующий парацентеза

6. WOCBP, у которой положительный тест мочи на беременность в течение 72 часов до распределения (см. Приложение 3). Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.

   Примечание: если между скрининговым тестом на беременность и введением первой дозы исследуемого препарата прошло 72 часа, необходимо провести еще один тест на беременность (мочи или сыворотки), который должен быть отрицательным, чтобы субъект начал получать исследуемое лекарство.

7. Получал предшествующую терапию белком 1 против программируемой гибели клеток (анти-PD-1), лигандом 1 против запрограммированной гибели клеток (анти-PD-L1) или агентом против PD L2, или агентом, направленным на другой стимулирующий или коингибирующий Т-клеточный рецептор (например, цитотоксический Т-лимфоцит-ассоциированный антиген 4 (CTLA-4), OX 40, CD137).

8. Получал предшествующую системную противораковую терапию, включая исследуемые агенты, в течение 4 недель или не менее 5 периодов полураспада соответствующего препарата/ИМФ (в зависимости от того, что дольше) до распределения.

   Примечание. Участники должны оправиться от всех НЯ из-за предыдущей терапии до ≤ степени 1 или исходного уровня. Участники с невропатией ≤ степени 2 могут иметь право на участие.

   Примечание. Если участник перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала исследуемого лечения.

9. Получил предшествующую лучевую терапию в течение 4 недель после начала исследуемого лечения. Участники должны были оправиться от всех отравлений, связанных с радиацией, не нуждаться в кортикостероидах и не иметь радиационного пневмонита. 1-недельный вымывание разрешено для паллиативного облучения (≤2 недель лучевой терапии) при заболеваниях, не связанных с центральной нервной системой (ЦНС).
10. Получил живую вакцину в течение 4 недель или в течение как минимум 5 периодов полураспада соответствующего препарата/ИЛП (в зависимости от того, что дольше) до скрининга и во время скрининга для этого испытания до первой дозы исследуемого препарата. Примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются ими, следующие вакцины: против кори, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы/зостера (ветряной оспы), желтой лихорадки, бешенства, бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) и брюшного тифа. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой убитые вирусные вакцины и разрешены; однако интраназальные вакцины против гриппа (например, FluMist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не разрешены к применению.

11. В настоящее время участвует или участвовал в исследовании исследуемого агента или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель или в течение не менее 5 периодов полураспада соответствующего препарата/ИЛП (в зависимости от того, что дольше) до скрининга и во время скрининга для этого испытания.

    Примечание. Участники, которые вступили в фазу последующего наблюдения исследовательского исследования, могут участвовать, если прошло 4 недели или не менее 5 периодов полувыведения соответствующего препарата/ИЛП (в зависимости от того, что дольше) после последней дозы предыдущего агент по расследованию.

12. Имеет диагноз иммунодефицита или получает постоянную системную стероидную терапию (в дозах, превышающих 10 мг в день в эквиваленте преднизолона) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
13. Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требовало активного лечения в течение последних 3 лет. Примечание. Участники с базальноклеточным раком кожи, плоскоклеточным раком кожи или раком in situ (например, карцинома молочной железы, рак шейки матки in situ), которые подверглись потенциально излечивающей терапии, не исключаются.
14. Имеются известные активные метастазы в ЦНС и/или карциноматозный менингит. Участники с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они радиологически стабильны, то есть без признаков прогрессирования в течение как минимум 4 недель при повторной визуализации (обратите внимание, что повторная визуализация должна выполняться во время скрининга исследования), клинически стабильны и не требуют лечения стероидами для по крайней мере за 14 дней до первой дозы исследуемого препарата.
15. Имеет тяжелую гиперчувствительность (≥3 степени) к пембролизумабу и/или любому из его вспомогательных веществ.
16. Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
17. Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит, который требовал стероидов или имеет текущий пневмонит.
18. Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии (исключение: инфекция ВГВ — см. критерии включения).
19. Имеет в анамнезе вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) (требуется обязательное тестирование на ВИЧ при скрининге).
20. Имеет известную историю активного туберкулеза (Bacillus Tuberculosis).
21. Имеет историю или текущие доказательства любого состояния, терапии или лабораторных отклонений, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать, по мнению лечащего следователя.
22. Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями судебного разбирательства.
23. Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия, или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с визита для скрининга и до 120 дней после последней дозы пробного лечения.
24. Недееспособность или ограниченная дееспособность.