IMMULAB - 帕博利珠单抗联合局部消融治疗肝细胞癌 (HCC) 的免疫疗法

纳入标准：

1. 经组织学证实的 HCC 诊断
2. 在分配前 7 天内评估肝功能的 Child-Pugh 分类评分≤ 6（附录 4：Child-Pugh 评分）

3. 局部消融的候选人（通过 RFA 或 MWA 或近距离放射治疗或 TACE 与 RFA、MWA 或近距离放射治疗的组合 [根据研究者选择的消融技术]），即：

   根据研究者的评估，最多可以在两次 RFA/MWA 干预（初始消融 + 最多一次额外的再消融）后获得 R0 状态。

4. 患者（包括高危患者）：

   • 存在 ≤ 5 个肿瘤结节，每个直径 ≤ 7cm [最长轴] 或
   • 血管浸润
5. 既往未接受过 HCC 全身治疗 注意：如果在研究分配前 8 周以上进行了 TACE，则不排除已接受过经动脉化疗栓塞 (TACE) 局部治疗的患者。
6. 患有基于 RECIST 1.1 的可测量疾病。 位于先前治疗过的病灶（例如 受照射或接受 TACE）区域被认为是可测量的，如果在此类病变中通过对比增强成像证明有生命力的肿瘤*。
7. 在签署知情同意书之日年满 18 岁的男性/女性参与者将被纳入本研究。

8. 女性参与者如果未怀孕（见附录 3）、未哺乳且至少满足以下条件之一，则有资格参与：

   1. 不是附录 3 中定义的育龄妇女 (WOCBP) 或
   2. 同意在治疗期间和最后一剂研究治疗后至少 120 天遵循附录 3 中的避孕指南的 WOCBP。

   如果男性参与者同意在治疗期间和最后一剂研究治疗后至少 120 天遵循附录 3 中的避孕指南，则其有育龄女性伴侣的男性参与者有资格参与。

9. 参与者（或法律上可接受的代表，如果适用）为试验提供书面知情同意书。

10. 已提供存档的肿瘤组织样本或新获得的肿瘤病灶活检，该活检之前未接受强制性治疗前评估（基线）。

    • 新获得的活组织检查优于存档组织（存档标本≤6 个月可能是可以接受的）。
    • 核心或切除活检是强制性的（细针穿刺和骨转移样本是不可接受的）。
    • 福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) 组织块优于载玻片。
    • 如果提交未染色的切片，新切片应在切片之日起 14 天内提交给中心病理实验室。
    • 在给予第一剂研究药物之前，必须按地点确保基线肿瘤活检样本的可用性。
    • 标本必须送到中央病理实验室进行伴随研究项目。
11. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 至 1。ECOG 评估将在分配/随机化日期前 7 天内进行。

12. 具有下表中定义的足够器官功能。 样本必须在研究治疗开始前 7 天内采集。

    足够的器官功能实验室值

    血液学

    • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥1500/µL
    • 血小板 ≥100 000/µL
    • 血红蛋白 ≥9.0 g/dL 或 ≥5.6 mmol/L(a)

    肾脏

    -肌酐或≤1.5×正常上限（ULN）或测量或计算的（b）肌酐清除率（GFR也可用于代替肌酐或CrCl）对于肌酐水平> 1.5×机构ULN的参与者≥30 mL / min

    肝脏

    • 对于总胆红素水平 >2.5 × ULN 的参与者，总胆红素 ≤2.5 ×ULN 或直接胆红素 ≤ULN
    • 天冬氨酸转氨酶 [AST (SGOT)] 和丙氨酸转氨酶 [ALT (SGPT)] ≤5 × ULN

    凝血

    - 国际标准化比率（INR）或凝血酶原时间（PT）活化部分凝血活酶时间（aPTT）≤1.5×ULN，除非参与者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 aPTT 在抗凝剂预期用途的治疗范围内

13. 如果患者同时感染乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV），则符合以下标准：

    • 在参与研究期间，应监测 HBV 或 HCV 感染患者的病毒水平。
    • 应根据当地治疗指南管理可检测到乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 或可检测到 HBV DNA 的患者。 如果受控（治疗的）乙型肝炎受试者最迟在入组研究的时间点开始治疗，并且在研究参与期间继续治疗，则他们将被允许。
    • 可检测到 HCV RNA 的患者通常不会因 HCV 感染而接受治疗。 然而，如果在首次给予研究药物之前已经完成抗病毒治疗，则认为接受 HCV 治疗的患者适合纳入。

排除标准：

1. 肝外疾病
2. 已知的纤维板层 HCC、肉瘤样 HCC 或混合性胆管癌和 HCC
3. 癌栓累及门静脉主干
4. 在筛选时有和/或有任何 ≥ 2 级肝性脑病病史
5. 有心包积液、无法控制的胸腔积液或有临床意义的腹水，定义为满足 (a) 筛查体检可检测到的腹水或 (b) 需要穿刺的筛查腹水

6. 在分配前 72 小时内尿妊娠试验呈阳性的 WOCBP（见附录 3）。 如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。

   注意：如果筛查妊娠试验与研究治疗药物首次给药之间已过去 72 小时，则必须进行另一次妊娠试验（尿液或血清）并且必须为阴性才能让受试者开始接受研究药物治疗。

7. 既往接受过抗程序​​性细胞死亡蛋白 1（抗 PD-1）、抗程序性死亡配体 1（抗 PD-L1）或抗 PD L2 药物或针对另一种刺激性或共抑制性 T 细胞受体（例如，细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4 (CTLA-4)、OX 40、CD137）。

8. 分配前已在 4 周内或相应药物/IMP 的至少 5 个半衰期（以较长者为准）内接受过包括研究药物在内的既往全身抗癌治疗。

   注意：由于先前的治疗，参与者必须从所有 AE 中恢复到 ≤ 1 级或基线。 ≤ 2 级神经病变的参与者可能符合条件。

   注意：如果参与者接受了大手术，他们必须在开始研究治疗之前从干预的毒性和/或并发症中充分恢复。

9. 在研究治疗开始后的 4 周内接受过既往放疗。 参与者必须已从所有与辐射相关的毒性中恢复过来，不需要皮质类固醇，也没有患过放射性肺炎。 对于非中枢神经系统 (CNS) 疾病的姑息性放疗（放疗≤2 周）允许进行 1 周的清除。
10. 已在 4 周内或至少 5 个相应药物/IMP 半衰期（以较长者为准）的期间内接种活疫苗 筛选前和首次研究药物给药前的本试验筛选期间。 活疫苗的例子包括但不限于以下：麻疹、腮腺炎、风疹、水痘/带状疱疹（水痘）、黄热病、狂犬病、卡介苗 (BCG) 和伤寒疫苗。 注射用季节性流感疫苗一般为灭活疫苗，允许使用；然而，鼻内流感疫苗（例如 FluMist®) 是减毒活疫苗，不允许使用。

11. 目前正在或已经参与了研究药物的研究，或在筛选前和筛选期间在 4 周内或至少 5 个相应药物/IMP 半衰期（以较长者为准）的时间内使用了研究设备为了这个试验。

    注意：已进入调查研究后续阶段的参与者可以参与，只要在之前的最后一次给药后 4 周或相应药物/IMP 的至少 5 个半衰期（以较长者为准）调查代理人。

12. 诊断为免疫缺陷或正在接受慢性全身性类固醇治疗（每天服用超过 10 毫克泼尼松当量）或在研究药物首次给药前 7 天内接受任何其他形式的免疫抑制治疗。
13. 在过去 3 年内有已知的其他恶性肿瘤正在进展或需要积极治疗。 注意：患有皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌或原位癌（例如 不排除已接受潜在治愈性治疗的乳腺癌、原位宫颈癌）。
14. 已知有活动性 CNS 转移和/或癌性脑膜炎。 先前接受过脑转移治疗的参与者可以参加，前提是他们在放射学上稳定，即通过重复成像至少 4 周没有进展的证据（请注意，重复成像应在研究筛选期间进行），临床稳定且不需要类固醇治疗研究治疗药物首次给药前至少 14 天。
15. 对派姆单抗和/或其任何赋形剂有严重的超敏反应（≥3 级）。
16. 在过去 2 年中患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于治疗肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式。
17. 有需要类固醇治疗的（非传染性）肺炎病史或目前患有肺炎。
18. 有需要全身治疗的活动性感染（例外：HBV 感染 - 参见纳入标准）。
19. 有人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染史（需要在筛查期间强制检测 HIV）。
20. 有已知的活动性结核病史（结核杆菌）。
21. 有任何病症、治疗或实验室异常的历史或当前证据，这些异常、治疗或实验室异常可能会混淆研究结果，干扰受试者在整个研究期间的参与，或不符合受试者参与的最佳利益，在治疗研究者的意见。
22. 已知会干扰配合试验要求的精神或物质滥用障碍。
23. 怀孕或哺乳，或预期在研究的预计持续时间内怀孕或生孩子，从筛选访问开始到最后一次试验治疗后的 120 天。
24. 无法律行为能力或有限的法律行为能力。