IMMULAB - Immunoterapia pembrolizumabem w połączeniu z miejscową ablacją w raku wątrobowokomórkowym (HCC)

Kryteria przyjęcia:

1. Histologicznie potwierdzone rozpoznanie HCC
2. Ma wynik w klasyfikacji Child-Pugh ≤ 6 dla ocenianej czynności wątroby w ciągu 7 dni przed przydziałem (Załącznik 4: Wynik Child-Pugh)

3. Kandydat do ablacji miejscowej (poprzez RFA lub MWA lub brachyterapię lub połączenie TACE z RFA, MWA lub brachyterapią [technika ablacji według wyboru Badacza]), tj.:

   Według oceny Badacza stan R0 można uzyskać po maksymalnie dwóch interwencjach RFA/MWA (ablacja wstępna + maksymalnie jedna dodatkowa reablacja).

4. Pacjenci (w tym pacjenci z grupy wysokiego ryzyka) z:

   • Obecność ≤ 5 guzków guza o średnicy ≤ 7 cm [najdłuższa oś] LUB
   • Infiltracja naczyń
5. Pacjenci, u których wcześniej nie stosowano leczenia ogólnoustrojowego HCC. UWAGA: Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej leczenie miejscowe za pomocą chemoembolizacji przeztętniczej (TACE), nie są wykluczani, jeśli TACE wykonano >8 tygodni przed przydziałem do badania.
6. Mieć mierzalną chorobę w oparciu o RECIST 1.1. Zmiany zlokalizowane w leczonym wcześniej miejscu (np. napromienianych lub poddanych TACE) uważa się za możliwe do zmierzenia, jeśli w takich zmianach* wykazano obecność żywego guza za pomocą obrazowania z kontrastem*.
7. Do badania zostaną włączeni mężczyźni/kobiety, którzy w dniu podpisania świadomej zgody mają co najmniej 18 lat.

8. Uczestniczka jest uprawniona do udziału, jeśli nie jest w ciąży (patrz Załącznik 3), nie karmi piersią i spełnia co najmniej jeden z poniższych warunków:

   1. Nie jest kobietą w wieku rozrodczym (WOCBP) zgodnie z definicją w Załączniku 3 LUB
   2. WOCBP, który zgadza się przestrzegać wskazówek dotyczących antykoncepcji zawartych w Załączniku 3 w okresie leczenia i przez co najmniej 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

   Uczestnik płci męskiej, którego partnerka może zajść w ciążę, kwalifikuje się do udziału, jeśli zgodzi się przestrzegać wskazówek dotyczących antykoncepcji zawartych w Załączniku 3 w okresie leczenia i przez co najmniej 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

9. Uczestnik (lub prawnie akceptowany przedstawiciel, jeśli dotyczy) wyraża pisemną świadomą zgodę na udział w badaniu.

10. Dostarczyć archiwalną próbkę tkanki guza lub nowo uzyskaną biopsję zmiany nowotworowej, która nie była wcześniej napromieniana, do obowiązkowej oceny przed leczeniem (poziom wyjściowy).

    • Nowo uzyskane biopsje są preferowane w porównaniu z tkankami archiwalnymi (dopuszczalna jest próbka archiwalna ≤6 miesięcy).
    • Obowiązkowa biopsja gruboigłowa lub wycinająca (niedopuszczalne są próbki aspiracyjne cienkoigłowe i próbki przerzutów do kości).
    • Preferowane są bloczki tkankowe utrwalone w formalinie i zatopione w parafinie (FFPE).
    • W przypadku przesyłania niewybarwionych wyciętych preparatów, nowo wycięte preparaty należy przekazać do centralnego laboratorium patologii w ciągu 14 dni od daty wycięcia preparatów.
    • Dostępność wyjściowych próbek biopsji guza musi być zapewniona przez ośrodek przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
    • Próbki muszą zostać wysłane do centralnego laboratorium patologii do towarzyszącego projektu badawczego.
11. Mieć stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1. Ocenę ECOG należy przeprowadzić w ciągu 7 dni przed datą przydziału/randomizacji.

12. Mają odpowiednią funkcję narządów, jak określono w poniższej tabeli. Próbki należy pobrać w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.

    Odpowiednie wartości laboratoryjne funkcji narządów

    Hematologiczne

    • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1500/µl
    • Płytki krwi ≥100 000/µL
    • Hemoglobina ≥9,0 g/dl lub ≥5,6 mmol/l(a)

    Nerkowy

    - Kreatynina LUB ≤1,5 ​​× górna granica normy (GGN) LUB Zmierzony lub obliczony(b) klirens kreatyniny (GFR można również zastosować zamiast kreatyniny lub CrCl) ≥30 ml/min dla uczestnika ze stężeniem kreatyniny >1,5 × GGN w placówce

    Wątrobiany

    • Bilirubina całkowita ≤2,5 × GGN LUB bilirubina bezpośrednia ≤ GGN dla uczestników z poziomem bilirubiny całkowitej >2,5 × GGN
    • aminotransferaza asparaginianowa [AST (SGOT)] i aminotransferaza alaninowa [ALT (SGPT)] ≤5 × GGN

    Koagulacja

    - Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) LUB czas protrombinowy (PT) Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN, chyba że uczestnik otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub aPTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów

13. Jeśli pacjent ma współistniejące zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV), spełnia następujące kryteria:

    • Pacjenci z zakażeniem HBV lub HCV powinni być monitorowani pod kątem poziomu wirusa podczas udziału w badaniu.
    • Pacjenci z wykrywalnym antygenem powierzchniowym wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub wykrywalnym DNA HBV powinni być leczeni zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi leczenia. Kontrolowani (leczeni) pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu B zostaną dopuszczeni, jeśli rozpoczęli leczenie najpóźniej w momencie włączenia do badania, a leczenie jest kontynuowane podczas udziału w badaniu.
    • Pacjenci z wykrywalnym RNA HCV zwykle nie są leczeni z powodu zakażenia HCV. Jednak pacjentów leczonych z powodu HCV uważa się za odpowiednich do włączenia, jeśli terapia przeciwwirusowa została zakończona przed pierwszym podaniem badanego leku.

Kryteria wyłączenia:

1. Choroba pozawątrobowa
2. Znany włóknisto-płytkowy HCC, sarkomatoidalny HCC lub mieszany rak dróg żółciowych i HCC
3. Obecność skrzepliny guza obejmującej główny pień żyły wrotnej
4. Podczas badań przesiewowych i/lub kiedykolwiek występowała w przeszłości encefalopatia wątrobowa stopnia ≥ 2
5. Podczas badania przesiewowego wysięk osierdziowy, niekontrolowany wysięk opłucnowy lub klinicznie istotne wodobrzusze zdefiniowane jako: (a) wodobrzusze wykrywalne w badaniu przedmiotowym przesiewowym LUB (b) podczas badania przesiewowego wodobrzusze wymagające paracentezy

6. WOCBP, która ma pozytywny wynik testu ciążowego z moczu w ciągu 72 godzin przed przydziałem (patrz Załącznik 3). Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.

   Uwaga: w przypadku, gdy między przesiewowym testem ciążowym a pierwszą dawką badanego leku upłynęły 72 godziny, należy wykonać kolejny test ciążowy (z moczu lub surowicy), który musi dać wynik ujemny, aby pacjentka mogła rozpocząć przyjmowanie badanego leku.

7. Był wcześniej leczony białkiem anty-programowanej śmierci komórkowej 1 (anty-PD-1), ligandem anty-programowanej śmierci 1 (anty-PD-L1) lub środkiem anty-PD L2 lub środkiem skierowanym na inny środek pobudzający lub współhamujący receptor komórek T (np. antygen 4 związany z cytotoksycznymi limfocytami T (CTLA-4), OX 40, CD137).

8. Otrzymał wcześniej ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową, w tym leki badane, w ciągu 4 tygodni lub co najmniej 5 okresów półtrwania odpowiedniego leku/IMP (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) przed przydziałem.

   Uwaga: uczestnicy musieli wyzdrowieć ze wszystkich AE z powodu wcześniejszych terapii do stopnia ≤1 lub do poziomu wyjściowego. Uczestnicy z neuropatią stopnia ≤2 mogą się kwalifikować.

   Uwaga: jeśli uczestnik przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyleczyć się z toksyczności i/lub powikłań związanych z interwencją przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.

9. Otrzymał wcześniej radioterapię w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania. Uczestnicy muszą wyzdrowieć ze wszystkich toksyczności związanych z promieniowaniem, nie wymagają kortykosteroidów i nie mieli popromiennego zapalenia płuc. Dozwolone jest 1-tygodniowe wypłukiwanie w przypadku radioterapii paliatywnej (≤2 tygodnie radioterapii) w chorobach niezwiązanych z ośrodkowym układem nerwowym (OUN).
10. Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 4 tygodni lub przez okres co najmniej 5 okresów półtrwania odpowiedniego leku/IMP (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed badaniem przesiewowym i podczas badania przesiewowego w tym badaniu przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi: odrę, świnkę, różyczkę, ospę wietrzną/półpasiec (ospę wietrzną), żółtą febrę, wściekliznę, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) i dur brzuszny. Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół szczepionkami z zabitymi wirusami i są dozwolone; jednak donosowe szczepionki przeciw grypie (np. FluMist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.

11. Obecnie uczestniczy lub brał udział w badaniu badanego środka lub używał badanego urządzenia w ciągu 4 tygodni lub przez okres co najmniej 5 okresów półtrwania danego leku/IMP (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed badaniem przesiewowym i podczas badania przesiewowego na tę rozprawę.

    Uwaga: Uczestnicy, którzy weszli do fazy kontrolnej badania badawczego, mogą w nim uczestniczyć, o ile minęły 4 tygodnie lub co najmniej 5 okresów półtrwania danego leku/IMP (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) od ostatniej dawki poprzedniego agent śledczy.

12. Ma zdiagnozowany niedobór odporności lub jest poddawany przewlekłej ogólnoustrojowej terapii steroidowej (w dawce przekraczającej 10 mg na dobę równoważnej prednizonowi) lub jakiejkolwiek innej formie leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
13. Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymagał aktywnego leczenia w ciągu ostatnich 3 lat. Uwaga: Uczestnicy z rakiem podstawnokomórkowym skóry, rakiem płaskonabłonkowym skóry lub rakiem in situ (np. rak piersi, rak szyjki macicy in situ), które zostały poddane terapii potencjalnie leczniczej, nie są wykluczone.
14. Ma znane czynne przerzuty do OUN i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Uczestnicy z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą wziąć udział pod warunkiem, że są stabilni radiologicznie, tj. bez dowodów progresji przez co najmniej 4 tygodnie w powtórnym obrazowaniu (należy pamiętać, że powtórne obrazowanie należy wykonać podczas badania przesiewowego), stabilni klinicznie i nie wymagają leczenia sterydami w celu co najmniej 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
15. Ma ciężką nadwrażliwość (stopnia ≥ 3) na pembrolizumab i (lub) którąkolwiek substancję pomocniczą.
16. Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.
17. Ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub ma obecne zapalenie płuc.
18. Ma czynną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego (wyjątek: zakażenie HBV – patrz kryteria włączenia).
19. Ma historię ludzkiego wirusa upośledzenia odporności (HIV) (wymagane jest obowiązkowe badanie na obecność wirusa HIV podczas badań przesiewowych).
20. Ma znaną historię czynnej gruźlicy (Bacillus tuberculosis).
21. Ma historię lub aktualne dowody na jakiekolwiek schorzenie, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie.
22. Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.
23. Jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej przez 120 dni po ostatniej dawce leku próbnego.
24. Niezdolność do czynności prawnych lub ograniczona zdolność do czynności prawnych.