IMMULAB - Immunoterapia con pembrolizumab in combinazione con ablazione locale nel carcinoma epatocellulare (HCC)

Criterio di inclusione:

1. Diagnosi istologicamente confermata di HCC
2. Ha un punteggio di classificazione Child-Pugh ≤ 6 per la funzionalità epatica valutata entro 7 giorni prima dell'assegnazione (Appendice 4: Punteggio Child-Pugh)

3. Candidato all'ablazione locale (tramite RFA o MWA o brachiterapia o combinazione di TACE con RFA, MWA o brachiterapia [tecnica di ablazione a scelta dello sperimentatore]), vale a dire:

   Secondo la valutazione dello sperimentatore, è possibile ottenere uno stato R0 dopo un massimo di due interventi RFA/MWA (ablazione iniziale + una riablazione aggiuntiva al massimo).

4. Pazienti (compresi i pazienti ad alto rischio) con:

   • Presenza di ≤ 5 noduli tumorali con diametro ≤ 7 cm [asse maggiore] ciascuno OR
   • Infiltrazione vascolare
5. Non ha ricevuto alcuna precedente terapia sistemica per HCC NOTA: i pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia locale mediante chemioembolizzazione transarteriosa (TACE) non sono esclusi se la TACE è stata eseguita >8 settimane prima dell'assegnazione allo studio.
6. Avere una malattia misurabile basata su RECIST 1.1. Lesioni localizzate in una sede precedentemente trattata (es. area irradiata o soggetta a TACE) sono considerate misurabili se è stato dimostrato un tumore vitale mediante imaging con mezzo di contrasto in tali lesioni*.
7. I partecipanti di sesso maschile / femminile che hanno almeno 18 anni di età il giorno della firma del consenso informato saranno arruolati in questo studio.

8. Una partecipante di sesso femminile è idonea a partecipare se non è incinta (vedi Appendice 3), non sta allattando e si applica almeno una delle seguenti condizioni:

   1. Non una donna in età fertile (WOCBP) come definito nell'Appendice 3 OPPURE
   2. Un WOCBP che accetta di seguire la guida contraccettiva nell'Appendice 3 durante il periodo di trattamento e per almeno 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.

   Un partecipante di sesso maschile con una partner femminile in età fertile è idoneo a partecipare se accetta di seguire la guida contraccettiva nell'Appendice 3 durante il periodo di trattamento e per almeno 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.

9. Il partecipante (o un rappresentante legalmente riconosciuto se applicabile) fornisce il consenso informato scritto per la sperimentazione.

10. Avere fornito un campione di tessuto tumorale d'archivio o una biopsia appena ottenuta di una lesione tumorale non precedentemente irradiata per la valutazione pre-trattamento obbligatoria (basale).

    • Le biopsie appena ottenute sono preferite al tessuto archiviato (i campioni archiviati ≤6 mesi possono essere accettabili).
    • Biopsie core o escissionali obbligatorie (l'aspirazione con ago sottile e i campioni di metastasi ossee non sono accettabili).
    • I blocchi di tessuto fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE) sono preferiti ai vetrini.
    • Se si inviano vetrini tagliati non colorati, i vetrini appena tagliati devono essere inviati al laboratorio patologico centrale entro 14 giorni dalla data in cui i vetrini sono stati tagliati.
    • La disponibilità di campioni di biopsia tumorale al basale deve essere assicurata dal centro prima che venga somministrata la prima dose del farmaco in studio.
    • I campioni devono essere inviati al laboratorio di patologia centrale per il progetto di ricerca di accompagnamento.
11. Avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) compreso tra 0 e 1. La valutazione dell'ECOG deve essere eseguita entro 7 giorni prima della data di assegnazione/randomizzazione.

12. Avere una funzione organica adeguata come definito nella tabella seguente. I campioni devono essere raccolti entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.

    Adeguati valori di laboratorio sulla funzione degli organi

    Ematologico

    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1500/µL
    • Piastrine ≥100 000/µL
    • Emoglobina ≥9,0 g/dL o ≥5,6 mmol/L(a)

    Renale

    - Creatinina OPPURE ≤1,5 ​​× Limite superiore della norma (ULN) OPPURE Misurata o calcolata (b) clearance della creatinina (GFR può essere utilizzato anche al posto della creatinina o CrCl) ≥30 mL/min per partecipanti con livelli di creatinina >1,5 × ULN istituzionale

    Epatico

    • Bilirubina totale ≤2,5 × ULN O bilirubina diretta ≤ULN per i partecipanti con livelli di bilirubina totale >2,5 × ULN
    • aspartato aminotransferasi [AST (SGOT)] e alanina aminotransferasi [ALT (SGPT)] ≤5 × ULN

    Coagulazione

    - Rapporto normalizzato internazionale (INR) O tempo di protrombina (PT) Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o aPTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti

13. Se il paziente ha una concomitante infezione da virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV), soddisfa i seguenti criteri:

    • I pazienti con infezione da HBV o HCV devono essere monitorati per i livelli virali durante la partecipazione allo studio.
    • I pazienti con antigene di superficie dell'epatite B rilevabile (HBsAg) o HBV DNA rilevabile devono essere gestiti secondo le linee guida terapeutiche locali. I soggetti con epatite B controllati (trattati) saranno ammessi se hanno iniziato il trattamento al più tardi al momento dell'arruolamento nello studio e il trattamento è continuato durante la partecipazione allo studio.
    • I pazienti con HCV RNA rilevabile di solito non vengono trattati per la loro infezione da HCV. Tuttavia, i pazienti trattati per HCV sono considerati idonei per l'inclusione se la terapia antivirale è stata completata prima della prima somministrazione del farmaco in studio.

Criteri di esclusione:

1. Malattia extraepatica
2. HCC fibrolamellare noto, HCC sarcomatoide o colangiocarcinoma misto e HCC
3. Presenza di trombo tumorale che coinvolge il tronco principale della vena porta
4. - Ha allo screening e/o ha avuto una storia precedente di encefalopatia epatica di grado ≥ 2
5. Presenta allo Screening versamento pericardico, versamento pleurico incontrollabile o ascite clinicamente significativa definita come una delle seguenti (a) ascite rilevabile all'esame fisico di Screening OPPURE (b) presenta ascite allo Screening che richiede la paracentesi

6. Un WOCBP che ha un test di gravidanza sulle urine positivo entro 72 ore prima dell'assegnazione (vedi Appendice 3). Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.

   Nota: nel caso in cui siano trascorse 72 ore tra il test di gravidanza di screening e la prima dose del trattamento in studio, deve essere eseguito un altro test di gravidanza (urina o siero) e deve risultare negativo affinché il soggetto possa iniziare a ricevere il farmaco in studio.

7. Ha ricevuto una precedente terapia con una proteina 1 anti-morte cellulare programmata (anti-PD-1), ligando anti-morte programmata 1 (anti-PD-L1) o un agente anti PD L2 o con un agente diretto a un altro stimolatore o recettore co-inibitore delle cellule T (p. es., l'antigene 4 associato ai linfociti T citotossici (CTLA-4), OX 40, CD137).

8. - Ha ricevuto una precedente terapia antitumorale sistemica inclusi agenti sperimentali entro 4 settimane o almeno 5 emivite del rispettivo farmaco/IMP (qualunque sia il più lungo) prima dell'assegnazione.

   Nota: i partecipanti devono essersi ripresi da tutti gli eventi avversi dovuti a terapie precedenti fino a ≤ Grado 1 o al basale. I partecipanti con neuropatia di grado ≤ 2 possono essere idonei.

   Nota: se il partecipante ha ricevuto un intervento chirurgico importante, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima di iniziare il trattamento in studio.

9. - Ha ricevuto una precedente radioterapia entro 4 settimane dall'inizio del trattamento in studio. I partecipanti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non richiedere corticosteroidi e non aver avuto polmonite da radiazioni. È consentito un periodo di sospensione di 1 settimana per le radiazioni palliative (≤2 settimane di radioterapia) per le malattie non del sistema nervoso centrale (SNC).
10. - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 4 settimane o per un periodo di almeno 5 emivite del rispettivo farmaco/IMP (qualunque sia più lungo) prima dello screening e durante lo screening per questo studio prima della prima dose del farmaco in studio. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, i seguenti: morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster (varicella), febbre gialla, rabbia, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vaccino contro il tifo. I vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. FluMist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.

11. Sta attualmente partecipando o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane o per un periodo di almeno 5 emivite del rispettivo farmaco/IMP (qualunque sia il più lungo) prima dello screening e durante lo screening per questo processo.

    Nota: i partecipanti che sono entrati nella fase di follow-up di uno studio sperimentale possono partecipare a condizione che siano trascorse 4 settimane o almeno 5 emivite del rispettivo farmaco/IMP (a seconda di quale dei due sia più lungo) dopo l'ultima dose del precedente agente investigativo.

12. - Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica cronica (in dosi superiori a 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
13. Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o ha richiesto un trattamento attivo negli ultimi 3 anni. Nota: i partecipanti con carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle o carcinoma in situ (ad es. carcinoma mammario, carcinoma cervicale in situ) che hanno subito una terapia potenzialmente curativa non sono escluse.
14. Ha metastasi attive note del SNC e/o meningite carcinomatosa. I partecipanti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano radiologicamente stabili, cioè senza evidenza di progressione per almeno 4 settimane mediante imaging ripetuto (si noti che l'imaging ripetuto deve essere eseguito durante lo screening dello studio), clinicamente stabili e senza necessità di trattamento con steroidi per almeno 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
15. Ha grave ipersensibilità (≥Grado 3) a pembrolizumab e/o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
16. Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
17. Ha una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o ha una polmonite in corso.
18. Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica (eccezione: infezione da HBV - vedi criteri di inclusione).
19. Ha una storia di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (è richiesto il test obbligatorio per l'HIV durante lo screening).
20. Ha una storia nota di tubercolosi attiva (Bacillus Tuberculosis).
21. Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo il parere dell'investigatore curante.
22. Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
23. È incinta o sta allattando, o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento di prova.
24. Incapacità giuridica o limitata capacità giuridica.