IMMULAB - Immunterápia pembrolizumabbal helyi ablációval kombinálva hepatocelluláris karcinómában (HCC)

Bevételi kritériumok:

1. HCC szövettanilag igazolt diagnózisa
2. Child-Pugh osztályozási pontszáma ≤ 6 a májműködés értékeléséhez a kiosztás előtti 7 napon belül (4. függelék: Child-Pugh pontszám)

3. Helyi ablációra jelölt (RFA vagy MWA vagy brachyterápia, vagy TACE és RFA, MWA vagy brachyterápia kombinációja [ablációs technika a vizsgáló választása szerint]), azaz:

   A vizsgáló értékelése szerint R0 állapot maximum két RFA/MWA beavatkozás után érhető el (kezdeti abláció + maximum egy további reabláció).

4. Betegek (beleértve a magas kockázatú betegeket is):

   • ≤ 5 tumor csomó jelenléte, amelyek átmérője ≤ 7 cm [leghosszabb tengely] VAGY
   • Vaszkuláris infiltráció
5. Korábban nem kapott szisztémás terápiát HCC miatt. MEGJEGYZÉS: Azok a betegek, akik korábban helyi transzarteriális kemoembolizációs (TACE) kezelésben részesültek, nem zárhatók ki, ha a TACE-t a vizsgálat elosztása előtt több mint 8 héttel végezték el.
6. Mérhető betegsége van a RECIST 1.1 alapján. A korábban kezelt (pl. besugárzott vagy TACE-nak kitett) terület akkor tekinthető mérhetőnek, ha a létfontosságú daganatot kontrasztanyagos képalkotással kimutatták az ilyen elváltozásokban*.
7. Azok a férfi/női résztvevők, akik a beleegyezés aláírásának napján legalább 18 évesek, részt vesznek ebben a vizsgálatban.

8. Az a női résztvevő jogosult a részvételre, aki nem terhes (lásd 3. sz. melléklet), nem szoptat, és az alábbi feltételek közül legalább egy teljesül:

   1. Nem fogamzóképes nő (WOCBP) a 3. függelékben meghatározottak szerint VAGY
   2. Egy WOCBP, aki vállalja, hogy a 3. függelékben található fogamzásgátló útmutatást követi a kezelési időszak alatt és legalább 120 napig a vizsgálati kezelés utolsó adagja után.

   A fogamzóképes nő partnerrel rendelkező férfi résztvevő akkor jogosult a részvételre, ha vállalja, hogy a 3. függelékben található fogamzásgátlási útmutatást követi a kezelés időtartama alatt és legalább 120 napig a vizsgálati kezelés utolsó adagját követően.

9. A résztvevő (vagy adott esetben jogilag elfogadható képviselője) írásos beleegyezését adja a vizsgálathoz.

10. Archivált tumorszövet-mintát vagy újonnan kapott biopsziát olyan tumorsérülésről, amelyet korábban nem sugároztak be a kötelező kezelés előtti értékeléshez (alapállapot).

    • Az újonnan kapott biopsziákat előnyben részesítik az archivált szövetekkel szemben (6 hónapnál hosszabb archivált minta elfogadható lehet).
    • Mag- vagy excíziós biopszia kötelező (finom tűaspirációs és csontmetasztázis minták nem elfogadhatók).
    • A formalinnal rögzített, paraffinba ágyazott (FFPE) szövetblokkokat előnyben részesítik a tárgylemezekkel szemben.
    • Ha nem festett metszeteket ad be, az újonnan vágott lemezeket a lemezek vágásától számított 14 napon belül be kell juttatni a központi patológiai laborba.
    • A vizsgálati gyógyszer első adagjának beadása előtt helyenként kell biztosítani az alapvonal tumorbiopsziás minták elérhetőségét.
    • A mintákat a központi patológiai laborba kell küldeni a kísérő kutatási projekthez.
11. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusza 0 és 1 között legyen. Az ECOG értékelését az elosztás/randomizálás dátumát megelőző 7 napon belül el kell végezni.

12. A következő táblázatban meghatározott megfelelő szervműködéssel kell rendelkeznie. A mintákat a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 7 napon belül kell begyűjteni.

    Megfelelő szervfunkció laboratóriumi értékek

    Hematológiai

    • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1500/µL
    • Vérlemezkék ≥100 000/µL
    • Hemoglobin ≥9,0 g/dl vagy ≥5,6 mmol/l(a)

    Vese

    - Kreatinin VAGY ≤1,5 ​​× normál felső határ (ULN) VAGY mért vagy számított(b) kreatinin-clearance (a GFR is használható kreatinin vagy CrCl helyett) ≥30 ml/perc, ha a résztvevő kreatininszintje >1,5 × intézményi ULN

    Máj

    • Összes bilirubin ≤ 2,5 × ULN VAGY közvetlen bilirubin ≤ ULN azoknál a résztvevőknél, akiknek összbilirubin szintje > 2,5 × ULN
    • aszpartát-aminotranszferáz [AST (SGOT)] és alanin-aminotranszferáz [ALT (SGPT)] ≤5 × ULN

    Alvadás

    - Nemzetközi normalizált arány (INR) VAGY protrombin idő (PT) Aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN, kivéve, ha a résztvevő antikoaguláns kezelést kap, amíg a PT vagy aPTT az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van

13. Ha a beteg egyidejűleg hepatitis B vírus (HBV) vagy Hepatitis C vírus (HCV) fertőzésben szenved, a következő kritériumoknak kell megfelelnie:

    • A HBV- vagy HCV-fertőzésben szenvedő betegeknél a vizsgálatban való részvétel során ellenőrizni kell a vírusszintet.
    • A kimutatható hepatitis B felszíni antigénnel (HBsAg) vagy kimutatható HBV DNS-sel rendelkező betegeket a helyi kezelési irányelvek szerint kell kezelni. Az ellenőrzött (kezelt) hepatitis B alanyok akkor vehetők igénybe, ha legkésőbb a vizsgálatba való felvételük időpontjában megkezdték a kezelést, és a kezelést a vizsgálatban való részvétel ideje alatt folytatják.
    • A kimutatható HCV RNS-sel rendelkező betegeket általában nem kezelik HCV fertőzésük miatt. A HCV-vel kezelt betegek azonban akkor tekinthetők alkalmasnak a felvételre, ha az antivirális terápiát a vizsgálati gyógyszer első beadása előtt befejezték.

Kizárási kritériumok:

1. Extrahepatikus betegség
2. Ismert fibrolamelláris HCC, szarkomatoid HCC vagy vegyes cholangiocarcinoma és HCC
3. A portális véna fő törzsét érintő daganatos trombus jelenléte
4. Szűrésen volt, és/vagy kórtörténetében ≥ 2-es fokozatú hepatikus encephalopathia szerepelt
5. Szűréskor perikardiális folyadékgyülem, kontrollálhatatlan pleurális folyadékgyülem vagy klinikailag jelentős ascites van, amelyet úgy határoztak meg, mint (a) a fizikális vizsgálat során kimutatható ascites VAGY (b) a szűrés során paracentézist igénylő ascites

6. Egy WOCBP, akinek pozitív a vizelet terhességi tesztje a kiosztás előtt 72 órán belül (lásd a 3. függeléket). Ha a vizeletvizsgálat pozitív vagy nem igazolható negatívnak, szérum terhességi tesztre lesz szükség.

   Megjegyzés: abban az esetben, ha 72 óra telt el a terhességi szűrési teszt és a vizsgálati kezelés első adagja között, újabb terhességi tesztet (vizelet vagy szérum) kell végezni, és ennek negatívnak kell lennie ahhoz, hogy az alany elkezdhesse a vizsgálati gyógyszeres kezelést.

7. Korábban kapott egy programozott sejthalál elleni protein 1-et (anti-PD-1), anti-Programed death-ligand 1-et (anti-PD-L1) vagy anti-PD L2 szert, vagy olyan szerrel, amely más stimuláló vagy stimuláló hatású. társgátló T-sejt receptor (pl. citotoxikus T-limfocitákkal asszociált antigén 4 (CTLA-4), OX 40, CD137).

8. Korábban szisztémás rákellenes kezelésben részesült, beleértve a vizsgálati szereket is, az adott gyógyszer/IMP legalább 5 felezési idejében (amelyik hosszabb) a kiosztás előtt.

   Megjegyzés: A résztvevőknek fel kell gyógyulniuk a korábbi terápiák miatti összes nemkívánatos eseményből ≤ 1. fokozatra vagy az alapvonalra. A ≤2. fokozatú neuropátiában szenvedő résztvevők jogosultak lehetnek.

   Megjegyzés: Ha a résztvevő nagy műtéten esett át, a vizsgálati kezelés megkezdése előtt megfelelően felépülnie kell a beavatkozás toxicitásából és/vagy szövődményeiből.

9. A vizsgálati kezelés megkezdését követő 4 héten belül előzetes sugárkezelésben részesült. A résztvevőknek fel kell gyógyulniuk minden sugárzással összefüggő toxicitásból, nem kell kortikoszteroidokat szedniük, és nem kellett tüdőgyulladásban szenvedniük. A nem központi idegrendszeri (CNS) betegségek palliatív besugárzása esetén (≤2 hét sugárkezelés) 1 hetes kimosás megengedett.
10. Élő vakcinát kapott 4 héten belül vagy a megfelelő gyógyszer/IMP legalább 5 felezési idejéig (amelyik hosszabb) a szűrés előtt és a vizsgálat során a vizsgálati gyógyszer első adagja előtti szűrés során. Példák élő vakcinákra többek között a következők: kanyaró, mumpsz, rubeola, varicella/zoster (bárányhimlő), sárgaláz, veszettség, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) és tífusz elleni vakcina. A szezonális influenza elleni injekciós vakcinák általában elölt vírus elleni vakcinák, és megengedettek; azonban az intranazális influenza vakcinák (pl. A FluMist®) élő attenuált vakcinák, és nem engedélyezettek.

11. Jelenleg részt vesz vagy részt vett egy vizsgálati anyag vizsgálatában, vagy használt egy vizsgálóeszközt a megfelelő gyógyszer/IMP 4 héten belül vagy legalább 5 felezési idején belül (amelyik hosszabb) a szűrés előtt és a szűrés alatt erre a tárgyalásra.

    Megjegyzés: Azok a résztvevők, akik egy vizsgálati vizsgálat nyomon követési szakaszába léptek, mindaddig vehetnek részt, amíg a megfelelő gyógyszer/IMP felezési ideje legalább 4 hét, vagy legalább 5 felezési ideje (amelyik hosszabb) az előző adag utolsó adagja után. vizsgáló ügynök.

12. Immunhiányt diagnosztizáltak, vagy krónikus szisztémás szteroid terápiában részesül (napi 10 mg-ot meghaladó prednizon ekvivalens adagban) vagy bármilyen más immunszuppresszív kezelést a vizsgált gyógyszer első adagját megelőző 7 napon belül.
13. Ismert további rosszindulatú daganata, amely előrehaladott állapotban van, vagy aktív kezelést igényelt az elmúlt 3 évben. Megjegyzés: Bőr bazálissejtes karcinómában, bőrlaphámrákban vagy in situ karcinómában szenvedők (pl. emlőkarcinóma, méhnyakrák in situ), amelyek potenciálisan gyógyító terápián estek át, nincsenek kizárva.
14. Ismert aktív központi idegrendszeri áttétje és/vagy karcinómás agyhártyagyulladása. A korábban kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező résztvevők részt vehetnek, feltéve, hogy radiológiailag stabilak, azaz nem mutatnak progressziót legalább 4 hétig ismételt képalkotó vizsgálattal (meg kell jegyezni, hogy az ismételt képalkotást a vizsgálati szűrés során kell elvégezni), klinikailag stabilak és nem igényelnek szteroid kezelést legalább 14 nappal a vizsgálati kezelés első adagja előtt.
15. Súlyos (≥3. fokozatú) túlérzékenysége van a pembrolizumabbal és/vagy bármely segédanyagával szemben.
16. Aktív autoimmun betegsége van, amely szisztémás kezelést igényelt az elmúlt 2 évben (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazásával). A helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid-pótló terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén stb.) nem tekinthető szisztémás kezelésnek.
17. Korábban (nem fertőző) tüdőgyulladása van, amely szteroid kezelést igényelt, vagy jelenleg tüdőgyulladása van.
18. Aktív fertőzése van, amely szisztémás terápiát igényel (kivétel: HBV fertőzés – lásd a felvételi kritériumokat).
19. Humán immunhiány vírus (HIV) kórtörténetében szerepel (a szűrés során kötelező HIV-szűrés szükséges).
20. Ismert aktív tuberkulózis (Bacillus Tuberculosis) kórtörténete.
21. Korábban vagy jelenlegi bizonyítéka van bármilyen olyan állapotra, terápiára vagy laboratóriumi eltérésre, amely megzavarhatja a vizsgálat eredményeit, megzavarhatja az alany részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, vagy nem szolgálja a vizsgálati alany legjobb érdekét a részvételhez, a kezelő Nyomozó véleménye szerint.
22. Ismert pszichiátriai vagy kábítószer-használati zavarai, amelyek akadályoznák a vizsgálat követelményeivel való együttműködést.
23. Terhes vagy szoptat, vagy azt várja, hogy teherbe essen vagy gyermeket szüljön a vizsgálat tervezett időtartamán belül, a szűrővizsgálattól kezdve a próbakezelés utolsó adagját követő 120 napig.
24. Cselekvőképtelenség vagy korlátozott cselekvőképesség.