IMMULAB - Immunterapi med Pembrolizumab i kombination med lokal ablation vid hepatocellulärt karcinom (HCC)

Inklusionskriterier:

1. Histologiskt bekräftad diagnos av HCC
2. Har ett Child-Pugh Classification-poäng ≤ 6 för bedömd leverfunktion inom 7 dagar före tilldelning (Bilaga 4: Child-Pugh-poäng)

3. Kandidat för lokal ablation (via antingen RFA eller MWA eller brachyterapi eller kombination av TACE med RFA, MWA eller brachyterapi [ablationsteknik enligt utredarens val]), dvs.:

   Enligt utredarens bedömning kan ett R0-tillstånd erhållas efter maximalt två RFA/MWA-interventioner (initial ablation + en ytterligare re-ablation högst).

4. Patienter (inklusive högriskpatienter) med: :

   • Närvaro av ≤ 5 tumörknölar med diametrar ≤ 7 cm [längsta axel] vardera ELLER
   • Vaskulär infiltration
5. Har inte fått någon tidigare systemisk behandling för HCC OBS: Patienter som tidigare har fått lokal terapi genom transarteriell kemoembolisering (TACE) exkluderas inte om TACE har utförts >8 veckor före studietilldelning.
6. Har mätbar sjukdom baserat på RECIST 1.1. Lesioner belägna i en tidigare behandlad (t.ex. bestrålat eller utsatt för TACE) område anses mätbart om vital tumör har påvisats genom kontrastförstärkt avbildning i sådana lesioner*.
7. Manliga/kvinnliga deltagare som är minst 18 år gamla på dagen för undertecknande av informerat samtycke kommer att registreras i denna studie.

8. En kvinnlig deltagare är berättigad att delta om hon inte är gravid (se bilaga 3), inte ammar och minst ett av följande villkor gäller:

   1. Inte en kvinna i fertil ålder (WOCBP) enligt definitionen i bilaga 3 ELLER
   2. En WOCBP som samtycker till att följa preventivmedelsvägledningen i bilaga 3 under behandlingsperioden och i minst 120 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen.

   En manlig deltagare med kvinnlig partner i fertil ålder är berättigad att delta om han samtycker till att följa preventivmedelsanvisningarna i bilaga 3 under behandlingsperioden och i minst 120 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen.

9. Deltagaren (eller juridiskt godtagbar representant om tillämpligt) lämnar skriftligt informerat samtycke för prövningen.

10. Har tillhandahållit arkiverat tumörvävnadsprov eller nyinhämtad biopsi av en tumörskada som inte tidigare bestrålats för obligatorisk utvärdering före behandling (baslinje).

    • Nyligen erhållna biopsier föredras framför arkiverad vävnad (arkiverade prover ≤6 månader kan vara acceptabelt).
    • Kärn- eller excisionsbiopsier obligatoriska (finnålsaspiration och benmetastaser är inte acceptabla).
    • Formalinfixerade, paraffininbäddade (FFPE) vävnadsblock föredras framför objektglas.
    • Om du lämnar in ofärgade skurna objektglas, ska nyklippta objektglas lämnas in till det centrala patologilabbet inom 14 dagar från det datum objektglasen klipptes.
    • Tillgängligheten av baslinjetumörbiopsiprover måste säkerställas på plats innan den första dosen av studiemedicinen administreras.
    • Prover måste skickas till centrala patologilaboratoriet för medföljande forskningsprojekt.
11. Ha en prestationsstatus för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 till 1. Utvärdering av ECOG ska utföras inom 7 dagar före datumet för tilldelning/randomisering.

12. Ha adekvat organfunktion enligt definitionen i följande tabell. Prover måste tas inom 7 dagar innan studiebehandlingen påbörjas.

    Tillräckliga laboratorievärden för organfunktioner

    Hematologiska

    • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1500/µL
    • Blodplättar ≥100 000/µL
    • Hemoglobin ≥9,0 g/dL eller ≥5,6 mmol/L(a)

    Njur

    - Kreatinin ELLER ≤1,5 ​​× övre normalgräns (ULN) ELLER Uppmätt eller beräknad (b) kreatininclearance (GFR kan också användas i stället för kreatinin eller CrCl) ≥30 mL/min för deltagare med kreatininnivåer >1,5 × institutionell ULN

    Lever

    • Totalt bilirubin ≤2,5 × ULN ELLER direkt bilirubin ≤ULN för deltagare med totala bilirubinnivåer >2,5 × ULN
    • aspartataminotransferas [ASAT (SGOT)] och alaninaminotransferas [ALT (SGPT)] ≤5 × ULN

    Koagulering

    - Internationellt normaliserat förhållande (INR) ELLER protrombintid (PT) Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN om inte deltagaren får antikoagulantbehandling så länge som PT eller aPTT ligger inom det terapeutiska området för avsedd användning av antikoagulantia

13. Om patienten har samtidig infektion med hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV), uppfyller följande kriterier:

    • Patienter med HBV- eller HCV-infektion bör övervakas med avseende på virala nivåer under studiedeltagandet.
    • Patienter med detekterbart hepatit B-ytantigen (HBsAg) eller detekterbart HBV-DNA bör hanteras enligt lokala behandlingsriktlinjer. Kontrollerade (behandlade) patienter med hepatit B kommer att tillåtas om de påbörjade behandlingen senast vid tidpunkten för inskrivningen i studien och behandlingen fortsätter under studiedeltagandet.
    • Patienter med detekterbart HCV-RNA behandlas vanligtvis inte för sin HCV-infektion. Patienter som behandlas för HCV anses dock lämpliga för inkludering om antiviral terapi har avslutats före första administreringen av studieläkemedlet.

Exklusions kriterier:

1. Extrahepatisk sjukdom
2. Känd fibrolamellär HCC, sarcomatoid HCC eller blandad kolangiokarcinom och HCC
3. Förekomst av tumörtrombus som involverar huvudstammen på portvenen
4. Har vid screening och/eller har haft någon tidigare historia av leverencefalopati av grad ≥ 2
5. Har vid screening perikardiell utgjutning, okontrollerbar pleurautgjutning eller kliniskt signifikant ascites definierad som att uppfylla antingen (a) detekterbar ascites vid screening fysisk undersökning ELLER (b) har vid screening ascites som kräver paracentes

6. En WOCBP som har ett positivt uringraviditetstest inom 72 timmar före tilldelning (se bilaga 3). Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas.

   Obs: i händelse av att 72 timmar har förflutit mellan screeninggraviditetstestet och första dos av studiebehandlingen måste ett annat graviditetstest (urin eller serum) utföras och måste vara negativt för att försökspersonen ska börja få studiemedicin.

7. Har tidigare fått behandling med ett anti-Programmerad celldödsprotein 1 (anti-PD-1), anti-Programmerad dödsligand 1 (anti-PD-L1), eller ett medel mot PD L2 eller med ett medel riktat mot ett annat stimulerande eller ko-inhiberande T-cellsreceptor (t.ex. cytotoxisk T-lymfocyt-associerad antigen 4 (CTLA-4), OX 40, CD137).

8. Har tidigare fått systemisk anti-cancerbehandling inklusive prövningsmedel inom 4 veckor eller minst 5 halveringstider av respektive läkemedel/IMP (beroende på vilket som är längre) före tilldelning.

   Obs: Deltagarna måste ha återhämtat sig från alla biverkningar på grund av tidigare terapier till ≤Grad 1 eller baslinje. Deltagare med ≤Grad 2 neuropati kan vara berättigade.

   Obs: Om deltagaren genomgick en större operation måste de ha återhämtat sig adekvat från toxiciteten och/eller komplikationerna från interventionen innan studiebehandlingen påbörjas.

9. Har tidigare fått strålbehandling inom 4 veckor efter påbörjad studiebehandling. Deltagarna måste ha återhämtat sig från alla strålningsrelaterade toxiciteter, inte behöva kortikosteroider och inte ha haft strålningspneumonit. En 1 veckas tvättning är tillåten för palliativ strålning (≤2 veckors strålbehandling) mot sjukdomar i icke-centrala nervsystemet (CNS).
10. Har fått ett levande vaccin inom 4 veckor eller under en period av minst 5 halveringstider av respektive läkemedel/IMP (beroende på vilket som är längst) före screening och under screening för denna prövning före den första dosen av studieläkemedlet. Exempel på levande vacciner inkluderar, men är inte begränsade till, följande: mässling, påssjuka, röda hund, varicella/zoster (vattkoppor), gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) och tyfoidvaccin. Säsongsinfluensavaccin för injektion är i allmänhet dödade virusvacciner och är tillåtna; dock intranasala influensavacciner (t.ex. FluMist®) är levande försvagade vacciner och är inte tillåtna.

11. Deltar för närvarande i eller har deltagit i en studie av ett prövningsmedel eller har använt en prövningsapparat inom 4 veckor eller under en period på minst 5 halveringstider av respektive läkemedel/IMP (beroende på vilket som är längre) före screening och under screening för denna rättegång.

    Obs: Deltagare som har gått in i uppföljningsfasen av en undersökningsstudie kan delta så länge det har gått 4 veckor eller minst 5 halveringstider av respektive läkemedel/IMP (beroende på vilket som är längre) efter den sista dosen av föregående undersökningsagent.

12. Har en diagnos av immunbrist eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i en dos som överstiger 10 mg dagligen av prednisonekvivalenter) eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.
13. Har en känd ytterligare malignitet som fortskrider eller har krävt aktiv behandling under de senaste 3 åren. Obs: Deltagare med basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden eller karcinom in situ (t.ex. bröstcancer, livmoderhalscancer in situ) som har genomgått potentiellt botande behandling är inte uteslutna.
14. Har kända aktiva CNS-metastaser och/eller karcinomatös meningit. Deltagare med tidigare behandlade hjärnmetastaser får delta förutsatt att de är radiologiskt stabila, d.v.s. utan tecken på progression i minst 4 veckor genom upprepad bildtagning (observera att den upprepade bildtagningen bör utföras under studiescreening), kliniskt stabila och utan krav på steroidbehandling för minst 14 dagar före första dos av studiebehandlingen.
15. Har allvarlig överkänslighet (≥Grad 3) mot pembrolizumab och/eller något av dess hjälpämnen.
16. Har aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling.
17. Har en historia av (icke-infektiös) pneumonit som krävde steroider eller har pågående pneumonit.
18. Har en aktiv infektion som kräver systemisk behandling (undantag: HBV-infektion - se inklusionskriterier).
19. Har en historia av humant immunbristvirus (HIV) (obligatorisk testning för HIV under screening krävs).
20. Har en känd historia av aktiv tuberkulos (Bacillus Tuberculosis).
21. Har en historia eller aktuella bevis för något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra studiens resultat, störa försökspersonens deltagande under hela studiens varaktighet, eller som inte är i försökspersonens bästa intresse att delta, enligt den behandlande utredarens uppfattning.
22. Har kända psykiatriska störningar eller missbruksproblem som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången.
23. Är gravid eller ammar, eller förväntar sig att bli gravid eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av studien, med början med screeningbesöket till och med 120 dagar efter den sista dosen av provbehandlingen.
24. Rättslig oförmåga eller begränsad rättskapacitet.