IMMULAB - Immunothérapie avec pembrolizumab en association avec l'ablation locale dans le carcinome hépatocellulaire (CHC)

Critère d'intégration:

1. Diagnostic histologiquement confirmé de CHC
2. A un score de classification de Child-Pugh ≤ 6 pour la fonction hépatique évaluée dans les 7 jours précédant l'attribution (annexe 4 : score de Child-Pugh)

3. Candidat à l'ablation locale (via RFA ou MWA ou curiethérapie ou combinaison de TACE avec RFA, MWA ou curiethérapie [technique d'ablation selon le choix de l'investigateur]), c'est-à-dire :

   Selon l'évaluation de l'investigateur, un état R0 peut être obtenu après un maximum de deux interventions RFA/MWA (ablation initiale + une ré-ablation supplémentaire au maximum).

4. Patients (y compris les patients à haut risque) avec :

   • Présence de ≤ 5 nodules tumoraux avec des diamètres ≤ 7 cm [axe le plus long] chacun OU
   • Infiltration vasculaire
5. N'a reçu aucun traitement systémique antérieur pour le CHC REMARQUE : Les patients qui ont déjà reçu un traitement local par chimioembolisation transartérielle (TACE) ne sont pas exclus si la TACE a été réalisée > 8 semaines avant l'attribution de l'étude.
6. Avoir une maladie mesurable basée sur RECIST 1.1. Lésions situées dans un site préalablement traité (ex. irradiée ou soumise à TACE) sont considérées comme mesurables si une tumeur vitale a été mise en évidence par imagerie de contraste dans de telles lésions*.
7. Les participants masculins/féminins âgés d'au moins 18 ans le jour de la signature du consentement éclairé seront inscrits à cette étude.

8. Une participante est admissible à participer si elle n'est pas enceinte (voir l'annexe 3), si elle n'allaite pas et si au moins une des conditions suivantes s'applique :

   1. Pas une femme en âge de procréer (WOCBP) telle que définie à l'annexe 3 OU
   2. Un WOCBP qui accepte de suivre les conseils contraceptifs de l'annexe 3 pendant la période de traitement et pendant au moins 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.

   Un participant masculin avec une partenaire féminine en âge de procréer est éligible pour participer s'il accepte de suivre les conseils contraceptifs de l'annexe 3 pendant la période de traitement et pendant au moins 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.

9. Le participant (ou son représentant légalement acceptable, le cas échéant) fournit un consentement éclairé écrit pour l'essai.

10. Avoir fourni un échantillon de tissu tumoral d'archives ou une biopsie nouvellement obtenue d'une lésion tumorale non irradiée auparavant pour l'évaluation obligatoire avant le traitement (ligne de base).

    • Les biopsies nouvellement obtenues sont préférées aux tissus archivés (un spécimen archivé ≤ 6 mois peut être acceptable).
    • Biopsies au trocart ou par excision obligatoires (l'aspiration à l'aiguille fine et les échantillons de métastases osseuses ne sont pas acceptables).
    • Les blocs de tissus fixés au formol et inclus en paraffine (FFPE) sont préférés aux lames.
    • Si vous soumettez des lames coupées non colorées, les lames nouvellement coupées doivent être soumises au laboratoire central de pathologie dans les 14 jours suivant la date à laquelle les lames ont été coupées.
    • La disponibilité des échantillons de biopsie tumorale de référence doit être assurée par site avant l'administration de la première dose du médicament à l'étude.
    • Les échantillons doivent être envoyés au laboratoire central de pathologie pour accompagner le projet de recherche.
11. Avoir un statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1. L'évaluation de l'ECOG doit être effectuée dans les 7 jours précédant la date d'attribution / de randomisation.

12. Avoir une fonction organique adéquate telle que définie dans le tableau suivant. Les échantillons doivent être prélevés dans les 7 jours précédant le début du traitement à l'étude.

    Valeurs de laboratoire adéquates pour la fonction organique

    Hématologique

    • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1500/µL
    • Plaquettes ≥100 000/µL
    • Hémoglobine ≥9,0 g/dL ou ≥5,6 mmol/L(a)

    Rénal

    - Créatinine OU ≤ 1,5 × Limite supérieure de la normale (LSN) OU Clairance de la créatinine mesurée ou calculée (b) (le DFG peut également être utilisé à la place de la créatinine ou de la CrCl) ≥ 30 mL/min pour les participants ayant des taux de créatinine > 1,5 × LSN institutionnelle

    Hépatique

    • Bilirubine totale ≤ 2,5 × LSN OU bilirubine directe ≤ LSN pour les participants ayant des taux de bilirubine totale > 2,5 × LSN
    • aspartate aminotransférase [AST (SGOT)] et alanine aminotransférase [ALT (SGPT)] ≤ 5 × LSN

    Coagulation

    - Rapport international normalisé (INR) OU temps de prothrombine (PT) Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 × LSN sauf si le participant reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou l'aPTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants

13. Si le patient a une infection concomitante par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC), répond aux critères suivants :

    • Les patients infectés par le VHB ou le VHC doivent être surveillés pour les niveaux viraux pendant la participation à l'étude.
    • Les patients présentant un antigène de surface de l'hépatite B (AgHBs) détectable ou un ADN du VHB détectable doivent être pris en charge conformément aux directives de traitement locales. Les sujets contrôlés (traités) atteints d'hépatite B seront autorisés s'ils ont commencé le traitement au moment de l'inscription à l'étude au plus tard et si le traitement est poursuivi pendant la participation à l'étude.
    • Les patients dont l'ARN du VHC est détectable ne sont généralement pas traités pour leur infection par le VHC. Cependant, les patients traités pour le VHC sont considérés comme pouvant être inclus si le traitement antiviral a été terminé avant la première administration du médicament à l'étude.

Critère d'exclusion:

1. Maladie extrahépatique
2. CHC fibrolamellaire connu, CHC sarcomatoïde ou cholangiocarcinome mixte et CHC
3. Présence d'un thrombus tumoral impliquant le tronc principal de la veine porte
4. A au moment du dépistage et / ou a eu des antécédents d'encéphalopathie hépatique de grade ≥ 2
5. A au moment du dépistage un épanchement péricardique, un épanchement pleural incontrôlable ou une ascite cliniquement significative définie comme répondant à l'une des (a) ascite détectable à l'examen physique de dépistage OU (b) a au moment du dépistage une ascite nécessitant une paracentèse

6. Un WOCBP qui a un test de grossesse urinaire positif dans les 72 heures précédant l'attribution (voir annexe 3). Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.

   Remarque : si 72 heures se sont écoulées entre le test de grossesse de dépistage et la première dose du traitement à l'étude, un autre test de grossesse (urine ou sérum) doit être effectué et doit être négatif pour que le sujet puisse commencer à recevoir le médicament à l'étude.

7. A déjà reçu un traitement avec un agent anti-Programmed cell death protein 1 (anti-PD-1), anti-Programmed death-ligand 1 (anti-PD-L1) ou anti PD L2 agent ou avec un agent dirigé vers un autre stimulateur ou récepteur de cellules T co-inhibiteur (par exemple, antigène 4 associé aux lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-4), OX 40, CD137).

8. A reçu un traitement anticancéreux systémique antérieur comprenant des agents expérimentaux dans les 4 semaines ou au moins 5 demi-vies du médicament/IMP respectif (selon la plus longue) avant l'attribution.

   Remarque : Les participants doivent avoir récupéré de tous les EI dus à des traitements antérieurs jusqu'à ≤ Grade 1 ou niveau de référence. Les participants atteints de neuropathie ≤Grade 2 peuvent être éligibles.

   Remarque : Si le participant a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant de commencer le traitement de l'étude.

9. A reçu une radiothérapie antérieure dans les 4 semaines suivant le début du traitement à l'étude. Les participants doivent avoir récupéré de toutes les toxicités liées aux radiations, ne pas avoir besoin de corticostéroïdes et ne pas avoir eu de pneumopathie radique. Un sevrage d'une semaine est autorisé pour la radiothérapie palliative (≤ 2 semaines de radiothérapie) en cas de maladie du système nerveux non central (SNC).
10. A reçu un vaccin vivant dans les 4 semaines ou pendant une période d'au moins 5 demi-vies du médicament/IMP respectif (selon la plus longue) avant le dépistage et pendant le dépistage pour cet essai avant la première dose du médicament à l'étude. Des exemples de vaccins vivants comprennent, mais sans s'y limiter, les vaccins suivants : rougeole, oreillons, rubéole, varicelle/zona (varicelle), fièvre jaune, rage, bacille de Calmette-Guérin (BCG) et vaccin contre la typhoïde. Les vaccins contre la grippe saisonnière pour injection sont généralement des vaccins à virus tué et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (p. FluMist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.

11. Participe actuellement ou a participé à une étude sur un agent expérimental ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines ou pendant une période d'au moins 5 demi-vies du médicament/IMP respectif (selon la plus longue) avant le dépistage et pendant le dépistage pour ce procès.

    Remarque : Les participants qui sont entrés dans la phase de suivi d'une étude expérimentale peuvent participer tant qu'il y a eu 4 semaines ou au moins 5 demi-vies du médicament/IMP respectif (selon la plus longue) après la dernière dose de l'étude précédente. agent d'investigation.

12. A un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique chronique (à une dose supérieure à 10 mg par jour d'équivalent prednisone) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
13. A une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou a nécessité un traitement actif au cours des 3 dernières années. Remarque : les participants atteints d'un carcinome basocellulaire de la peau, d'un carcinome épidermoïde de la peau ou d'un carcinome in situ (par ex. carcinome du sein, cancer du col de l'utérus in situ) ayant fait l'objet d'un traitement potentiellement curatif ne sont pas exclus.
14. A des métastases actives connues du SNC et/ou une méningite carcinomateuse. Les participants ayant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient radiologiquement stables, c'est-à-dire sans signe de progression pendant au moins 4 semaines par imagerie répétée (notez que l'imagerie répétée doit être effectuée pendant le dépistage de l'étude), cliniquement stables et sans nécessité de traitement stéroïdien pour au moins 14 jours avant la première dose du traitement à l'étude.
15. Présente une hypersensibilité sévère (≥Grade 3) au pembrolizumab et/ou à l'un de ses excipients.
16. A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.
17. A des antécédents de pneumonite (non infectieuse) qui a nécessité des stéroïdes ou a une pneumonite en cours.
18. A une infection active nécessitant un traitement systémique (exception : infection par le VHB - voir critères d'inclusion).
19. A des antécédents de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (un test de dépistage obligatoire du VIH lors du dépistage est requis).
20. A des antécédents connus de tuberculose active (Bacillus Tuberculosis).
21. A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'étude, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'étude, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet à participer, de l'avis de l'enquêteur traitant.
22. A connu des troubles psychiatriques ou de toxicomanie qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.
23. Est enceinte ou allaite, ou s'attend à concevoir ou à avoir des enfants pendant la durée prévue de l'étude, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai.
24. Incapacité juridique ou capacité juridique limitée.