IMMULAB - Immunotherapie met pembrolizumab in combinatie met lokale ablatie bij hepatocellulair carcinoom (HCC)

Inclusiecriteria:

1. Histologisch bevestigde diagnose van HCC
2. Heeft een Child-Pugh-classificatiescore ≤ 6 voor beoordeelde leverfunctie binnen 7 dagen vóór toewijzing (bijlage 4: Child-Pugh-score)

3. Kandidaat voor lokale ablatie (via RFA of MWA of brachytherapie of combinatie van TACE met RFA, MWA of brachytherapie [ablatietechniek naar keuze van de onderzoeker]), d.w.z.:

   Volgens de beoordeling van de onderzoeker kan een R0-status worden verkregen na maximaal twee RFA/MWA-interventies (eerste ablatie + maximaal één extra re-ablatie).

4. Patiënten (inclusief hoogrisicopatiënten) met: :

   • Aanwezigheid van ≤ 5 tumorknobbeltjes met diameters ≤ 7 cm [langste as] elk OF
   • Vasculaire infiltratie
5. Heeft geen eerdere systemische therapie gekregen voor HCC OPMERKING: Patiënten die eerder lokale therapie hebben gekregen door middel van transarteriële chemo-embolisatie (TACE) worden niet uitgesloten als TACE is uitgevoerd >8 weken voor toewijzing aan het onderzoek.
6. Meetbare ziekte hebben op basis van RECIST 1.1. Laesies in een eerder behandelde (bijv. bestraald of onderworpen aan TACE) worden als meetbaar beschouwd als een vitale tumor is aangetoond door contrastversterkte beeldvorming in dergelijke laesies*.
7. Mannelijke/vrouwelijke deelnemers die ten minste 18 jaar oud zijn op de dag van ondertekening van de geïnformeerde toestemming zullen worden opgenomen in dit onderzoek.

8. Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname als zij niet zwanger is (zie bijlage 3), geen borstvoeding geeft en minimaal één van de volgende voorwaarden van toepassing is:

   1. Geen vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) zoals gedefinieerd in bijlage 3 OF
   2. Een WOCBP die ermee instemt de richtlijnen voor anticonceptie in bijlage 3 te volgen tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 120 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.

   Een mannelijke deelnemer met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, komt in aanmerking voor deelname als hij ermee instemt de richtlijnen voor anticonceptie in bijlage 3 te volgen tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 120 dagen na de laatste dosis van de studiebehandeling.

9. De deelnemer (of wettelijk aanvaardbare vertegenwoordiger indien van toepassing) geeft schriftelijke geïnformeerde toestemming voor het onderzoek.

10. Een gearchiveerd tumorweefselmonster of een nieuw verkregen biopsie van een niet eerder bestraalde tumorlaesie hebben verstrekt voor verplichte evaluatie voorafgaand aan de behandeling (baseline).

    • Nieuw verkregen biopsieën hebben de voorkeur boven gearchiveerd weefsel (gearchiveerd specimen ≤6 maanden kan aanvaardbaar zijn).
    • Kern- of excisiebiopten verplicht (fijne naaldaspiratie en botmetastasemonsters zijn niet acceptabel).
    • Formaline-gefixeerde, in paraffine ingebedde (FFPE) weefselblokken hebben de voorkeur boven objectglaasjes.
    • Als ongekleurde uitgesneden objectglaasjes worden ingediend, moeten nieuw uitgesneden objectglaasjes binnen 14 dagen na de datum waarop de objectglaasjes zijn uitgesneden, worden ingediend bij het centrale pathologielaboratorium.
    • Beschikbaarheid van baseline tumorbiopsiemonsters moet per locatie worden gegarandeerd voordat de eerste dosis onderzoeksmedicatie wordt toegediend.
    • Specimens moeten naar het centrale pathologielaboratorium worden gestuurd voor een begeleidend onderzoeksproject.
11. Een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) hebben van 0 tot 1. Evaluatie van ECOG moet worden uitgevoerd binnen 7 dagen voorafgaand aan de datum van toewijzing/randomisatie.

12. Een adequate orgaanfunctie hebben zoals gedefinieerd in de volgende tabel. Specimens moeten binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling worden afgenomen.

    Adequate laboratoriumwaarden voor orgaanfuncties

    Hematologisch

    • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1500/µL
    • Bloedplaatjes ≥100 000/µL
    • Hemoglobine ≥9,0 g/dl of ≥5,6 mmol/l(a)

    Nier

    - Creatinine OF ≤1,5 ​​× bovengrens van normaal (ULN) OF Gemeten of berekend(b) creatinineklaring (GFR kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of CrCl) ≥30 ml/min voor deelnemer met creatininewaarden >1,5 × institutionele ULN

    lever

    • Totaal bilirubine ≤2,5 ×ULN OF direct bilirubine ≤ULN voor deelnemers met totale bilirubinewaarden >2,5 × ULN
    • aspartaataminotransferase [AST (SGOT)] en alanineaminotransferase [ALT (SGPT)] ≤5 × ULN

    Coagulatie

    - Internationale genormaliseerde ratio (INR) OF protrombinetijd (PT) Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN tenzij de deelnemer antistollingstherapie krijgt zolang PT of aPTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt

13. Als de patiënt gelijktijdig een infectie met het hepatitis B-virus (HBV) of het hepatitis C-virus (HCV) heeft, voldoet aan de volgende criteria:

    • Patiënten met een HBV- of HCV-infectie moeten tijdens deelname aan de studie worden gecontroleerd op virale niveaus.
    • Patiënten met detecteerbaar hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) of detecteerbaar HBV-DNA moeten worden behandeld volgens de lokale behandelingsrichtlijnen. Gecontroleerde (behandelde) hepatitis B-proefpersonen worden toegelaten als ze uiterlijk op het moment van inschrijving voor het onderzoek met de behandeling zijn begonnen en de behandeling wordt voortgezet tijdens deelname aan het onderzoek.
    • Patiënten met detecteerbaar HCV-RNA worden meestal niet behandeld voor hun HCV-infectie. Patiënten die voor HCV worden behandeld, worden echter geschikt geacht voor opname als de antivirale therapie is voltooid vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.

Uitsluitingscriteria:

1. Extrahepatische ziekte
2. Bekende fibrolamellaire HCC, sarcomatoïde HCC of gemengd cholangiocarcinoom en HCC
3. Aanwezigheid van tumortrombus waarbij de hoofdader van de poortader betrokken is
4. Heeft bij screening en/of heeft een voorgeschiedenis van graad ≥ 2 hepatische encefalopathie gehad
5. Heeft bij de screening pericardiale effusie, oncontroleerbare pleurale effusie of klinisch significante ascites gedefinieerd als het voldoen aan ofwel (a) detecteerbare ascites bij lichamelijk onderzoek bij de screening OF (b) heeft bij de screening ascites waarvoor paracentese vereist is

6. Een WOCBP die binnen 72 uur voor toewijzing een positieve zwangerschapstest in urine heeft (zie bijlage 3). Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.

   Opmerking: in het geval dat er 72 uur zijn verstreken tussen de screeningszwangerschapstest en de eerste dosis van de studiebehandeling, moet een andere zwangerschapstest (urine of serum) worden uitgevoerd en deze moet negatief zijn voordat de proefpersoon de studiemedicatie kan krijgen.

7. Eerdere therapie heeft gekregen met een anti-geprogrammeerd celdood-eiwit 1 (anti-PD-1), anti-geprogrammeerd dood-ligand 1 (anti-PD-L1) of anti-PD L2-middel of met een middel gericht op een ander stimulerend of co-remmende T-celreceptor (bijv. Cytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd antigeen 4 (CTLA-4), OX 40, CD137).

8. Eerder systemische antikankertherapie heeft gekregen, inclusief onderzoeksgeneesmiddelen, binnen 4 weken of ten minste 5 halfwaardetijden van het respectievelijke geneesmiddel/IMP (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan de toewijzing.

   Opmerking: deelnemers moeten hersteld zijn van alle bijwerkingen als gevolg van eerdere therapieën tot ≤Graad 1 of baseline. Deelnemers met ≤Graad 2 neuropathie komen mogelijk in aanmerking.

   Opmerking: als deelnemers een grote operatie hebben ondergaan, moeten ze voldoende zijn hersteld van de toxiciteit en/of complicaties van de interventie voordat ze met de studiebehandeling beginnen.

9. Eerdere radiotherapie heeft gekregen binnen 4 weken na aanvang van de studiebehandeling. Deelnemers moeten hersteld zijn van alle stralingsgerelateerde toxiciteiten, geen corticosteroïden nodig hebben en geen stralingspneumonitis hebben gehad. Een wash-out van 1 week is toegestaan ​​voor palliatieve bestraling (≤2 weken radiotherapie) bij een ziekte van het niet-centrale zenuwstelsel (CZS).
10. Heeft binnen 4 weken een levend vaccin gekregen of gedurende een periode van ten minste 5 halfwaardetijden van het respectievelijke geneesmiddel/IMP (welke van de twee het langst is) vóór de screening en tijdens de screening voor dit onderzoek voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot, de volgende: mazelen, bof, rubella, varicella/zoster (waterpokken), gele koorts, hondsdolheid, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) en tyfusvaccin. Seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen gedode virusvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. FluMist®) zijn levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.

11. Neemt momenteel deel aan of heeft deelgenomen aan een studie van een onderzoeksagent of heeft een onderzoeksapparaat gebruikt binnen 4 weken of gedurende een periode van ten minste 5 halfwaardetijden van het respectieve geneesmiddel/IMP (welke van de twee het langst is) vóór de screening en tijdens de screening voor deze proef.

    Opmerking: deelnemers die de follow-upfase van een onderzoeksstudie zijn ingegaan, mogen deelnemen zolang er 4 weken of ten minste 5 halfwaardetijden van het respectieve geneesmiddel/IMP (welke van de twee het langst is) zijn verstreken na de laatste dosis van de vorige onderzoeksagent.

12. Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt chronische systemische steroïdetherapie (in een dosering van meer dan 10 mg prednison-equivalent per dag) of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
13. Heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of waarvoor actieve behandeling nodig was in de afgelopen 3 jaar. Opmerking: deelnemers met basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoom in situ (bijv. mammacarcinoom, baarmoederhalskanker in situ) die potentieel curatieve therapie hebben ondergaan, worden niet uitgesloten.
14. Heeft bekende actieve CZS-metastasen en/of carcinomateuze meningitis. Deelnemers met eerder behandelde hersenmetastasen kunnen deelnemen op voorwaarde dat ze radiologisch stabiel zijn, d.w.z. zonder bewijs van progressie gedurende ten minste 4 weken door herhaalde beeldvorming (merk op dat de herhaalde beeldvorming moet worden uitgevoerd tijdens de studiescreening), klinisch stabiel en zonder de noodzaak van behandeling met steroïden voor ten minste 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
15. Heeft ernstige overgevoeligheid (≥Graad 3) voor pembrolizumab en/of een van zijn hulpstoffen.
16. Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling.
17. Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren of heeft momenteel pneumonitis.
18. Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist (uitzondering: HBV-infectie - zie opnamecriteria).
19. Heeft een voorgeschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (verplicht testen op hiv tijdens screening is vereist).
20. Heeft een bekende voorgeschiedenis van actieve tuberculose (Bacillus Tuberculosis).
21. Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen verstoren, of het is niet in het belang van de proefpersoon om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend Onderzoeker.
22. Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren.
23. Is zwanger of geeft borstvoeding, of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van het onderzoek, te beginnen met het screeningsbezoek tot 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling.
24. Wettelijke onbekwaamheid of beperkte handelingsbekwaamheid.