Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

IT-hu14.18-IL2 с облучением, ниволумабом и ипилимумабом при меланоме

13 февраля 2024 г. обновлено: University of Wisconsin, Madison

Фаза I/II Внутриопухолевое введение Hu14.18-IL2 с местным облучением, ниволумабом и ипилимумабом у субъектов с прогрессирующей меланомой

Это исследование фазы I/II предназначено для определения максимально переносимой дозы или максимальной дозы внутриопухолевого введения hu14.18-IL2, а также для оценки побочных эффектов внутриопухолевого введения hu14.18-IL2 при отдельном введении, после лучевой терапии, после лучевой терапии. терапии и в комбинации с ниволумабом, и после лучевой терапии и в комбинации с ниволумабом и ипилимумабом у пациентов с запущенной меланомой (стадия IV) или с меланомой, которая не может быть удалена хирургическим путем и считается хирургически неизлечимой. Hu14.18-IL2 представляет собой молекулу, называемую слитым белком, которая может связываться с некоторыми опухолевыми клетками и вызывать активацию иммунных клеток для уничтожения опухолевых клеток. Лучевая терапия — это вид лечения рака, при котором используются пучки высокоэнергетического рентгеновского излучения для уничтожения опухолевых клеток и уменьшения размера опухоли. Иммунотерапия ингибиторами иммунных контрольных точек, такими как ниволумаб и ипилимумаб, может помочь иммунной системе организма атаковать рак, освобождая «тормоза» иммунной системы, позволяя борющимся с раком иммунным клеткам оставаться активными. В этом исследовании будет оцениваться, оказывает ли внутриопухолевое введение hu14.18-IL2 с лучевой терапией, ниволумаб и ипилимумаб противоопухолевую активность для участников с запущенной меланомой.

После завершения исследуемого лечения участников осматривают через 30 дней, каждые 12 недель в течение до 2 лет, а затем каждые 6 месяцев.

Обзор исследования

Статус

Приостановленный

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

ОСНОВНЫЕ ЦЕЛИ:

I. Определите максимально переносимую дозу (MTD) или максимальную введенную дозу (MAD) внутриопухолевого (IT)-Hu14.18-IL2. слитый белок (hu14.18-IL2) у субъектов с прогрессирующей меланомой (фаза IA)

II. Оценить безопасность и переносимость IT-hu14.18-IL2 при монотерапии (фаза IA)

III. Определите максимально переносимую дозу (MTD) или максимальную введенную дозу (MAD) IT-hu14.18-IL2 после получения паллиативной лучевой терапии (RT) у субъектов с прогрессирующей меланомой (фаза IB)

IV. Оценить безопасность и переносимость комбинации паллиативной ЛТ с ИТ-hu14.18-IL2 (Этап IB)

V. Определите максимально переносимую дозу (MTD) или максимальную введенную дозу (MAD) IT-hu14.18-IL2 после проведения паллиативной лучевой терапии и в комбинации с ниволумабом у пациентов с запущенной меланомой (фаза IC).

VI. Оценить безопасность и переносимость комбинации паллиативной ЛТ, ниволумаба и ИТ-hu14.18-IL2 (Фаза IC)

VII. Определите максимально переносимую дозу (MTD) или максимальную введенную дозу (MAD) IT-hu14.18-IL2 после паллиативной лучевой терапии и в комбинации с ниволумабом и ипилимумабом у субъектов с прогрессирующей меланомой (фаза ID)

VIII. Оценить безопасность и переносимость комбинации паллиативной ЛТ, ниволумаба, ипилимумаба и ИТ-hu14.18-IL2 (идентификатор фазы)

IX. Оценить локальные и системные объективные ответы опухоли на лечение IT-hu14.18-IL2 в сочетании с паллиативной ЛТ, ниволумабом и ипилимумабом (фаза ID)

ВТОРИЧНЫЕ ЦЕЛИ:

I. Оценить выживаемость без прогрессирования (ВБП), общую выживаемость (ОВ), клиническую пользу (КП, определяемую как полный ответ (ПО) + частичный ответ (ЧО) + стабильное заболевание (СО)) и продолжительность ответа на hu14.18 -IL2 в сочетании с ЛТ, ниволумабом и ипилимумабом.

II. Оцените патологические (тканевые) признаки иммунного ответа в месте инъекции и необработанных участках.

III. Оцените ВБП, CB и продолжительность ответа на hu14.18-IL2 в сочетании с паллиативной лучевой терапией, ниволумабом и ипилимумабом на основе устойчивости к предшествующему лечению антителами против CTLA-4 и/или против PD1/PD-L1.

IV. Оценка серийных образцов сыворотки для определения фармакокинетики hu14.18-IL2 вводят внутриопухолево.

V. Оцените опухолевые клетки каждого субъекта на предмет экспрессии GD2 и PD-L1 и определите, является ли противоопухолевая активность или выбранные биологические эффекты, связанные с лечением, более вероятными для опухолей, которые являются GD2+, затем GD2- и PD-L1+, чем PD-L1-.

VI. Оцените, индуцируется или увеличивается экспрессия PD-L1 по сравнению с исходным уровнем после начала лечения (путем сравнения серийных биопсий).

VII. Оценить иммунологическую активацию, индуцированную in vivo IT-hu14.18-IL2, решается с помощью клеточных, серологических и проточных цитометрических иммунных анализов in vitro.

VIII. Оценить гистологические доказательства противоопухолевой активности на основании наличия некротических опухолевых клеток, воспалительного инфильтрата, клеточного фенотипа инфильтрата и присутствия hu14.18-IL2. внутри опухоли в выбранные моменты времени после лечения.

IX. Оценить циркулирующие опухолевые клетки, экзосомы, эндогенные антитела и/или дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК) в качестве поисковых биомаркеров, связанных с клиническим ответом на IT-hu14.18-IL2 в сочетании с лучевой терапией, ниволумабом и ипилимумабом.

X. Оцените серийные образцы мононуклеарных клеток периферической крови (PBMC) для мониторинга индукции Т-клеточного ответа на антигены, ассоциированные с меланомой.

XI. Оценить объективный ответ опухоли, как местный, так и системный (по критериям иммунного ответа), в фазах IA, IB и IC этого исследования (с участием IT-hu14.18-IL2). отдельно и в комбинации с паллиативной ЛТ и с паллиативной ЛТ и ниволумабом соответственно).

ПЛАН: Это исследование повышения дозы hu14.18-IL2. белок слияния.

ФАЗА IA: Участники получают слитый белок hu14.18-IL2 внутриопухолево (IT) один раз в день (QD) в дни 1-3. Лечение повторяют каждые 21 день для циклов 1-4. Участники, соответствующие критериям, могут продолжать получать поддерживающую терапию слитым белком hu14.18-IL2 QD в дни 1-3, начиная с цикла 5. Поддерживающие циклы повторяют каждые 28 дней до 13 циклов при отсутствии прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. В общей сложности 9–18 участников будут зарегистрированы в 3 возрастающих дозах для определения максимально переносимой дозы (MTD)/максимальной вводимой дозы (MAD) hu14.18-IL2 в фазе IA.

ФАЗА IB: участники проходят паллиативную лучевую терапию только в дни с -8 по -4 цикла 1. Участники также получают слитый белок hu14.18-IL2 IT, как и в фазе IA. Лечение hu14.18-IL2 повторяется каждые 21 день для циклов 1-4. Участники, соответствующие критериям, могут продолжать получать поддерживающую терапию слитым белком hu14.18-IL2 QD в дни 1-3, начиная с цикла 5. Поддерживающие циклы повторяют каждые 28 дней до 13 циклов при отсутствии прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. MTD/MAD IT-hu14.18-IL2 последующая паллиативная RT будет определяться начиная с уровня дозы на 1 ниже MTD/MAD, определенного в фазе IA IT-hu14.18-IL2, до определенного в фазе IA MTD/MAD.

ФАЗА IC: участники проходят паллиативную лучевую терапию только в дни с -8 по -4 цикла 1. Ниволумаб (3 мг/кг) вводят каждые 2 недели на срок до 1 года, при этом начальную дозу вводят между -7 и -1 днем ​​цикла 1. Участники также получают слитый белок hu14.18-IL2 IT, как и в фазе IA. Лечение hu14.18-IL2 повторяется каждые 21 день для циклов 1-4. Участники, соответствующие критериям, могут продолжать получать поддерживающую терапию слитым белком hu14.18-IL2 QD в дни 1-3, начиная с цикла 5. Поддерживающие циклы повторяют каждые 28 дней до 13 циклов при отсутствии прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. MTD/MAD IT-hu14.18-IL2 Последующая паллиативная ЛТ в комбинации с ниволумабом будет определяться начиная с 1 уровня дозы ниже MTD/MAD, определенного на фазе IB IT-hu14.18-IL2, до определенного на фазе IB MTD/MAD.

ID ЭТАПА: Участники проходят паллиативную лучевую терапию только в дни с -8 по -4 цикла 1. Ниволумаб (1 мг/кг) в комбинации с ипилимумабом (3 мг/кг) вводят каждые 3 недели в течение 4 циклов, при этом начальную дозу вводят между -7 и -1 днем ​​цикла 1. После 4 циклов дополнительное введение ипилимумаба не проводится. После цикла 4 можно назначать поддерживающую дозу ниволумаба (3 мг/кг) на срок до одного года. Участники также получают слитый белок hu14.18-IL2 IT, как и в фазе IA. Лечение hu14.18-IL2 повторяется каждые 21 день для циклов 1-4. Участники, соответствующие критериям, могут продолжать получать поддерживающую терапию слитым белком hu14.18-IL2 QD в дни 1-3, начиная с цикла 5. Поддерживающие циклы повторяют каждые 28 дней до 13 циклов при отсутствии прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. MTD/MAD IT-hu14.18-IL2 последующая паллиативная ЛТ в комбинации с ниволумабом и ипилимумабом будет определяться начиная с 1 уровня дозы ниже MTD/MAD фазы IC, определенной для IT-hu14.18-IL2, до определенной MTD/MAD фазы IC. В общей сложности 28 участников будут зачислены на этап ID MTD/MAD IT-hu14.18-IL2.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Оцененный)

61

Фаза

  • Фаза 2
  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

18 лет и старше (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Описание

Критерии включения:

  • Субъекты должны иметь гистологически подтвержденную злокачественную меланому, которая является прогрессирующей (стадия IV) или нерезектабельной и, следовательно, считается неизлечимой хирургическим путем.
  • Заболевание субъекта должно поддаваться измерению с помощью иммунных критериев RECIST с использованием клинических оценок или изображений.

  • Субъекты должны иметь по крайней мере один (1), но предпочтительно два (2) участка легкодоступного поверхностного заболевания (т. е. кожную, подкожную и/или легко пальпируемую лимфаденопатию), которые поддаются повторному введению hu14.18-IL2. инъекции и от двух (2) до четырех (4) биопсий (обозначенных поражениями A (указательное поражение) и B). Эти поражения должны быть не менее 1 см, но не более 5 см в наибольшем диаметре.

    • Если есть два очага поражения, в один из них вводят hu14.18-IL2 и проводят биопсию. Второй не будет подвергаться инъекциям hu14.18-IL2, но будет подвергнут двум биопсиям и будет находиться под клиническим наблюдением. Предпочтительно, но не обязательно, чтобы эти поражения не подвергались предшествующей лучевой терапии.
  • Субъекты должны иметь статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
  • Субъекты должны были получить или отказаться по крайней мере от одного одобренного FDA иммунотерапевтического лечения, демонстрирующего влияние на выживаемость (например, антитело к CTLA-4, антитело к PD-1, IL2 и т. д.).
  • Субъекты с метастазами в центральную нервную систему (ЦНС) имеют право на участие, если поражения ЦНС стабильны в течение не менее 2 месяцев и если дозы лечения системными кортикостероидами снижаются не менее чем за 2 недели до включения в исследование. Допустимо лечение поддерживающими физиологическими дозами кортикостероидов.
  • Субъекты, подлежащие включению в фазу IB, IC и ID, должны быть осмотрены онкологом-радиологом и определены как нуждающиеся в паллиативной лучевой терапии на основании текущих или неизбежных симптомов в области опухоли, которая также является инъекционной. Если паллиативная лучевая терапия необходима для одного или нескольких очагов заболевания, необходимо оставить отдельный участок заболевания, не требующий лучевой терапии, чтобы можно было оценить системный ответ заболевания.

  • Субъекты должны иметь адекватную функцию костного мозга, печени и почек в соответствии с:

    • Общее количество лейкоцитов (WBC) > 3000/мм3 (или общее количество нейтрофилов > 1500/мм3), тромбоциты >100 000/мм3 и гемоглобин > 10 г/дл.
    • АСТ/АЛТ ≤ в 3 раза выше верхней границы нормы. Общий билирубин ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (< 3,0 мг/дл для пациентов с синдромом Жильбера).
    • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x верхняя граница нормы
  • Субъекты с ишемической болезнью сердца в анамнезе должны пройти стресс-радионуклидное сканирование с результатами, которые не показывают признаков ишемии миокарда или сердечной недостаточности, а также с нормальной функцией легких.
  • Субъекты должны быть готовы и способны предоставить информированное письменное согласие на исследование.
  • Субъекты не должны иметь неотложных потребностей в паллиативной химиотерапии или хирургическом вмешательстве. Субъекты в Группе 1A не должны иметь немедленных потребностей в паллиативной ЛТ.
  • Субъекты должны быть готовы и способны прекратить прием антигипертензивных препаратов, если им будет рекомендовано сделать это в дни hu14.18-IL2. администрация.
  • Субъекты должны иметь период вымывания не менее 28 дней между любой предыдущей системной противораковой терапией (включая иммунотерапию) и первой дозой исследуемого препарата (препаратов).

Критерий исключения:

  • Субъекты с диагностированным аутоиммунным заболеванием (исключения: субъекты с контролируемым сахарным диабетом типа I, заболеваниями щитовидной железы, витилиго и очаговой алопецией, не требующие лечения иммунодепрессантами, имеют право)

    • Субъекты с сахарным диабетом в анамнезе, нуждающиеся в системной терапии в течение последних 3 месяцев (т. либо пероральные гипогликемические средства, либо инсулин) должны иметь документально подтвержденный уровень гемоглобина A1c <8,0% на момент регистрации.
  • Субъекты с известными генетическими состояниями, вызывающими предрасположенность к токсичности лучевой терапии (например, Ли-Фраумени, дефицит АТМ, активная склеродермия и т. д.).
  • Субъекты, которые не могут дать независимое, законное, информированное согласие.

  • Женщины детородного возраста будут исключены, если они беременны, кормят грудью или не желают использовать эффективные средства контрацепции по согласованию с лечащим врачом в период лечения. Отрицательный тест на беременность (сыворотка или моча) требуется для женщин детородного возраста в течение 14 дней до регистрации в исследовании.

    • Лицом с детородным потенциалом является любое лицо (независимо от сексуальной ориентации, гендерной идентичности, перенесшего перевязку маточных труб или сохраняющее целомудрие по выбору), родившееся с маткой и хотя бы одним яичником и отвечающее следующим критериям.

      • Не подвергалась гистерэктомии или двусторонней овариэктомии; или
      • Не было естественной постменопаузы в течение как минимум 12 месяцев подряд (т. е. у нее были менструации в любое время в течение предшествующих 12 месяцев подряд).
  • Субъекты с симптомами ишемической болезни сердца, застойной сердечной недостаточностью или инфарктом миокарда в течение непосредственно предшествующих 6 месяцев и/или неконтролируемым нарушением сердечного ритма
  • Субъекты со значительными психическими расстройствами или судорожными расстройствами
  • Субъекты с симптоматическими плевральными выпотами или асцитом.
  • Субъекты с аллотрансплантатами органов
  • Субъекты, которым требуются или могут потребоваться дозы кортикостероидов или других иммунодепрессантов для системного лечения, или которые использовали их в течение 2 недель после регистрации (пояснение: субъекты, получающие физиологические поддерживающие или заместительные дозы системных стероидов, имеют право на участие).
  • Субъекты со значительными интеркуррентными заболеваниями на усмотрение врача.
  • Субъекты с активными или острыми инфекциями или активными пептическими язвами, если эти состояния не корректируются или не контролируются должным образом, по мнению лечащего врача.
  • Субъекты со вторым злокачественным новообразованием, отличным от адекватно леченного немеланомного рака кожи. Субъекты будут считаться подходящими, если у них не было заболевания в течение > 5 лет после второго злокачественного новообразования до момента включения в исследование.
  • Субъекты с известной инфекцией вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), активной или хронической инфекцией гепатита В или гепатита С или с клиническими признаками гепатита.
  • Субъекты с клинически значимым неврологическим дефицитом или объективной периферической нейропатией (степень ≥2).
  • Субъекты с известной гиперчувствительностью к hu14.18-IL2 или человеческому иммуноглобулину или те, у кого наблюдались значительные нежелательные явления, связанные с иммунитетом, требующие лечения стероидами или другой иммунодепрессантной терапией во время предшествующего лечения ипилимумабом или терапии блокады контрольных точек анти-PD1/PD-L1.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Н/Д
  • Интервенционная модель: Одногрупповое задание
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Экспериментальные группы

ФАЗА IA: Как описано выше. Участники получают слитый белок hu14.18-IL2 внутриопухолево (ИТ).

ФАЗА IB: Как описано выше. Участники проходят паллиативную лучевую терапию и hu14.18-IL2. гибридный белок IT, как в фазе IA.

ФАЗА IC: Как описано выше. Участники проходят паллиативную лучевую терапию, получают ниволумаб и hu14.18-IL2. гибридный белок IT, как в фазе IA.

ИДЕНТИФИКАТОР ФАЗЫ: Как описано выше. Участники проходят паллиативную лучевую терапию, получают ниволумаб в сочетании с ипилимумабом и hu14.18-IL2. гибридный белок IT, как в фазе IA.
Биологический: ху14.18-Ил2
Рекомбинантный слитый белок, связывающий моноклональное антитело (мАт) hu14.18 с интерлейкином-2 (ИЛ2), вводимый ИТ
Другие имена:
  • иммуноцитокин
Радиация: Лучевая терапия
Паллиативная лучевая терапия
Другие имена:
  • Лучевая терапия
Биологический: Ниволумаб
Антитело, блокирующее человеческий рецептор запрограммированной смерти (PD-1), введенное внутривенно
Другие имена:
  • анти-PD-1
Биологический: Ипилимумаб
Моноклинное антитело, нацеленное на белок 4, ассоциированный с цитотоксическими Т-лимфоцитами (CTLA-4), вводимое внутривенно
Другие имена:
  • анти-CTLA-4

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Частота нежелательных явлений
Временное ограничение: до 2 лет
Количество и серьезность случаев токсичности в соответствии с (Общими терминологическими критериями нежелательных явлений (CTCAE) v 5.0) будут суммированы с указанием частоты и пропорции. Будет построен 95% доверительный интервал для доли субъектов с тяжелыми осложнениями (токсичность 3 степени или выше).
до 2 лет
Максимально переносимая доза (MTD)
Временное ограничение: до 21 дня
MTD определяется как самый высокий уровень дозы, при котором менее 33% субъектов испытывают дозолимитирующую токсичность (DLT). DLT будет определяться как токсичность 3 или 4 степени, которая возможно, вероятно или определенно связана с IT-hu14.18-IL2, классифицированным в соответствии с CTCAE v. 5.0. Стандартный план 3+3 и описательная статистика будут в первую очередь генерироваться для обобщения данных.
до 21 дня
Максимальная вводимая доза (MAD)
Временное ограничение: до 21 дня
MAD определяется как самая высокая безопасно переносимая доза, при которой менее 33% субъектов испытывают DLT, но более высокий уровень дозы не оценивался. Описательная статистика будет в первую очередь создаваться для обобщения данных.
до 21 дня

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Объективный ответ опухоли (OR)
Временное ограничение: До 5 лет
ИЛИ будет суммироваться с использованием описательной статистики. Кроме того, будет предоставлена ​​точечная оценка вместе с доверительным интервалом 95% для доли субъектов с OR. Клинический исход ОР будет суммирован по уровню дозы для фазы IC.
До 5 лет
Выживание без прогрессии (PFS)
Временное ограничение: До 5 лет
Промежуток времени от начала лечения до прогрессирования заболевания или смерти. Метод Каплана-Мейера будет использоваться для оценки распределения выживаемости без прогрессирования для когорты расширения фазы ID.
До 5 лет
Общая выживаемость (ОС)
Временное ограничение: До 5 лет
Промежуток времени от начала лечения до смерти от любой причины. Метод Каплана-Мейера будет использоваться для оценки распределения общей выживаемости для когорты расширения фазы ID.
До 5 лет
Клиническая польза (CB)
Временное ограничение: До 5 лет
Статус достижения полного ответа, частичного ответа или стабилизации заболевания в ответ на лечение. Клиническая польза будет обобщена с использованием описательной статистики. Кроме того, будет предоставлена ​​точечная оценка вместе с доверительным интервалом 95% для доли субъектов с клинической пользой.
До 5 лет
Продолжительность ответа
Временное ограничение: До 5 лет
Промежуток времени от регистрации ответа опухоли до прогрессирования заболевания. Метод Каплана-Мейера будет использоваться для оценки распределения выживших в расширенной когорте фазы ID.
До 5 лет
Иммунологические параметры: изменение функции антителозависимой клеточно-опосредованной токсичности (ADCC)
Временное ограничение: Исходный уровень, цикл 3, день 1, цикл 5, день 1, окончание лечения (до 13 циклов) (циклы 1–4 — 21 день, 5+ — 28 дней)
Иммунологическая активация, индуцированная in vivo внутриопухолевым (IT)-hu14.18-IL2 слитый белок будет оцениваться с использованием анализов как in vivo, так и in vitro. Изменения между временными точками оценки будут оцениваться с использованием парного t-критерия или непараметрического знакового рангового критерия Уилкоксона, в зависимости от масштаба и распределения конечной точки.
Исходный уровень, цикл 3, день 1, цикл 5, день 1, окончание лечения (до 13 циклов) (циклы 1–4 — 21 день, 5+ — 28 дней)
Иммунологические параметры: изменение функции естественных клеток-киллеров (NK)
Временное ограничение: Исходный уровень, цикл 3, день 1, цикл 5, день 1, окончание лечения (до 13 циклов) (циклы 1–4 — 21 день, 5+ — 28 дней)
Иммунологическая активация, индуцированная in vivo внутриопухолевым (IT)-hu14.18-IL2 слитый белок будет оцениваться с использованием анализов как in vivo, так и in vitro. Изменения между временными точками оценки будут оцениваться с использованием парного t-критерия или непараметрического знакового рангового критерия Уилкоксона, в зависимости от масштаба и распределения конечной точки.
Исходный уровень, цикл 3, день 1, цикл 5, день 1, окончание лечения (до 13 циклов) (циклы 1–4 — 21 день, 5+ — 28 дней)
Иммунологические параметры: изменение уровней растворимого рецептора интерлейкина-2 альфа (ИЛ-2 альфа)
Временное ограничение: Базовый уровень; Цикл 1 дней 1,4,8; Цикл 4 дня 1,4,8; Цикл 7 дней 1,4,8; Цикл 10 день 1,4,8 (циклы 1-4 21 день, 5+ 28 дней)
Иммунологическая активация, индуцированная in vivo внутриопухолевым (IT)-hu14.18-IL2 слитый белок будет оцениваться с использованием анализов как in vivo, так и in vitro. Изменения между временными точками оценки будут оцениваться с использованием парного t-критерия или непараметрического знакового рангового критерия Уилкоксона, в зависимости от масштаба и распределения конечной точки.
Базовый уровень; Цикл 1 дней 1,4,8; Цикл 4 дня 1,4,8; Цикл 7 дней 1,4,8; Цикл 10 день 1,4,8 (циклы 1-4 21 день, 5+ 28 дней)
Гистологические параметры: изменение некротических опухолевых клеток по сравнению с исходным уровнем
Временное ограничение: Исходный уровень, цикл 1, цикл 2, цикл 4 (циклы 1-4 составляют 21 день)
Для оценки первичных параметров резецированной меланомы патолог устанавливает объективную систему оценки, оценивая каждый образец по шкале 0, +, ++, +++. Изменения количества некротических опухолевых клеток по сравнению с исходным уровнем будут оцениваться с использованием парного теста Макнемара для бинарных результатов. Количественная оценка некроза опухолевых клеток будет измеряться и оцениваться со значением в диапазоне от 0% до 100% площади опухоли.
Исходный уровень, цикл 1, цикл 2, цикл 4 (циклы 1-4 составляют 21 день)
Гистологические параметры: изменение апоптоза по сравнению с исходным уровнем
Временное ограничение: Исходный уровень, цикл 1, цикл 2, цикл 4 (продолжительность цикла 21 день)
Для оценки первичных параметров резецированной меланомы патолог устанавливает объективную систему оценки, оценивая каждый образец по шкале 0, +, ++, +++.
Исходный уровень, цикл 1, цикл 2, цикл 4 (продолжительность цикла 21 день)
Гистологические параметры: изменение воспалительного инфильтрата в опухоли по сравнению с исходным уровнем
Временное ограничение: Исходный уровень, цикл 1, цикл 2, цикл 4 (продолжительность цикла 21 день)
Для оценки первичных параметров резецированной меланомы патолог устанавливает объективную систему оценки, оценивая каждый образец по шкале 0, +, ++, +++.
Исходный уровень, цикл 1, цикл 2, цикл 4 (продолжительность цикла 21 день)
Гистологические параметры: изменение клеточного фенотипа инфильтрата
Временное ограничение: Исходный уровень, цикл 1, цикл 2, цикл 4 (продолжительность цикла 21 день)
Клеточный фенотип инфильтрата в опухоли будет суммирован описательной статистикой. Изменения по сравнению с исходным уровнем будут оцениваться с использованием парного теста Макнемара для бинарных результатов.
Исходный уровень, цикл 1, цикл 2, цикл 4 (продолжительность цикла 21 день)
Гистологические параметры: изменение hu14.18-IL2 в опухоли по сравнению с исходным уровнем
Временное ограничение: Исходный уровень, цикл 1, цикл 2, цикл 4 (продолжительность цикла 21 день)
Наличие ху14.18-ИЛ2 внутри опухоли будут суммированы описательной статистикой. Изменения по сравнению с исходным уровнем будут оцениваться с использованием парного теста Макнемара для бинарных результатов.
Исходный уровень, цикл 1, цикл 2, цикл 4 (продолжительность цикла 21 день)
Фармакокинетические (ФК) параметры: период полувыведения альфа
Временное ограничение: Исходно, курс 1, день 5 и день 5 курсов 2 и 4 (продолжительность цикла 21 день)
Фармакокинетические оценки будут проводиться на нескольких образцах сыворотки для каждого субъекта. Анализ всех ФК-параметров будет выполняться с использованием популяции ФК-анализа. Период полураспада распределения, называемый альфа-периодом полураспада (t1/2 альфа), будет суммироваться по уровню дозы с простой сводной статистикой.
Исходно, курс 1, день 5 и день 5 курсов 2 и 4 (продолжительность цикла 21 день)
Фармакокинетические (ФК) параметры: период полувыведения бета
Временное ограничение: Исходно, курс 1, день 5 и день 5 курсов 2 и 4 (продолжительность цикла 21 день)
Фармакокинетические оценки будут проводиться на нескольких образцах сыворотки для каждого субъекта. Анализ всех ФК-параметров будет выполняться с использованием популяции ФК-анализа. Период полувыведения, называемый бета-периодом полувыведения (t1/2 бета), будет суммироваться по уровню дозы с простой сводной статистикой.
Исходно, курс 1, день 5 и день 5 курсов 2 и 4 (продолжительность цикла 21 день)
Фармакокинетические (ФК) параметры: площадь под кривой (AUC)
Временное ограничение: Исходно, курс 1, день 5 и день 5 курсов 2 и 4 (продолжительность цикла 21 день)
Фармакокинетические оценки будут проводиться на нескольких образцах сыворотки для каждого субъекта. Анализ всех ФК-параметров будет выполняться с использованием популяции ФК-анализа. AUC будет суммироваться по уровню дозы с простой сводной статистикой.
Исходно, курс 1, день 5 и день 5 курсов 2 и 4 (продолжительность цикла 21 день)
Фармакокинетические параметры: Клиренс (CL)
Временное ограничение: Исходно, курс 1, день 5 и день 5 курсов 2 и 4 (продолжительность цикла 21 день)
Фармакокинетические оценки будут проводиться на нескольких образцах сыворотки для каждого субъекта. Анализ всех ФК-параметров будет выполняться с использованием популяции ФК-анализа. Клиренс будет суммироваться по уровню дозы с простой сводной статистикой.
Исходно, курс 1, день 5 и день 5 курсов 2 и 4 (продолжительность цикла 21 день)
Фармакокинетические (ФК) параметры: взаимосвязь между дозой и AUC
Временное ограничение: Исходно, курс 1, день 5 и день 5 курсов 2 и 4 (продолжительность цикла 21 день)
Диаграммы рассеяния будут использоваться для изучения возможных связей между дозой и площадью под кривой (AUC). Для определения значимости связи между повышением уровня дозы и AUC будет проводиться тест тенденции Jonckheere-Terpstra.
Исходно, курс 1, день 5 и день 5 курсов 2 и 4 (продолжительность цикла 21 день)
Фармакокинетические (ФК) параметры: взаимосвязь ФК параметров и токсичности
Временное ограничение: Исходно, курс 1, день 5 и день 5 курсов 2 и 4 (продолжительность цикла 21 день)
Будет проведен логистический регрессионный анализ для корреляции фармакокинетических параметров с токсичностью (уровень >= 3 против 3). 0-2 класс) и ответ.
Исходно, курс 1, день 5 и день 5 курсов 2 и 4 (продолжительность цикла 21 день)

Другие показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Анализ устойчивости к антителам: ИЛИ
Временное ограничение: До 5 лет
Клинические исходы, такие как OR, продолжительность ответа, CB, PFS и OS, будут анализироваться отдельно среди субъектов, которые были устойчивы к предшествующему лечению антителами против CTLA-4 и / или анти-PD1 / PD-L1, и у тех, у кого отсутствовала резистентность. в анализе подгрупп. Это сравнение по необходимости носит исследовательский характер и порождает гипотезы.
До 5 лет
Анализ устойчивости к антителам: продолжительность ответа
Временное ограничение: До 5 лет
Клинические исходы, такие как OR, продолжительность ответа, CB, PFS и OS, будут анализироваться отдельно среди субъектов, которые были устойчивы к предшествующему лечению антителами против CTLA-4 и / или анти-PD1 / PD-L1, и у тех, у кого отсутствовала резистентность. в анализе подгрупп. Это сравнение по необходимости носит исследовательский характер и порождает гипотезы.
До 5 лет
Анализ устойчивости к антителам: CB
Временное ограничение: До 5 лет
Клинические исходы, такие как OR, продолжительность ответа, CB, PFS и OS, будут анализироваться отдельно среди субъектов, которые были устойчивы к предшествующему лечению антителами против CTLA-4 и / или анти-PD1 / PD-L1, и у тех, у кого отсутствовала резистентность. в анализе подгрупп. Это сравнение по необходимости носит исследовательский характер и порождает гипотезы.
До 5 лет
Анализ устойчивости к антителам: PFS
Временное ограничение: До 5 лет
Клинические исходы, такие как OR, продолжительность ответа, CB, PFS и OS, будут анализироваться отдельно среди субъектов, которые были устойчивы к предшествующему лечению антителами против CTLA-4 и / или анти-PD1 / PD-L1, и у тех, у кого отсутствовала резистентность. в анализе подгрупп. Это сравнение по необходимости носит исследовательский характер и порождает гипотезы.
До 5 лет
Анализ устойчивости к антителам: OS
Временное ограничение: До 5 лет
Клинические исходы, такие как OR, продолжительность ответа, CB, PFS и OS, будут анализироваться отдельно среди субъектов, которые были устойчивы к предшествующему лечению антителами против CTLA-4 и / или анти-PD1 / PD-L1, и у тех, у кого отсутствовала резистентность. в анализе подгрупп. Это сравнение по необходимости носит исследовательский характер и порождает гипотезы.
До 5 лет
Анализ пациентов с GD2+ и GD2-: ИЛИ
Временное ограничение: До 5 лет
Клинические исходы, такие как OR, продолжительность ответа, CB, PFS и OS, а также выбранные биологические эффекты, связанные с лечением, будут проанализированы отдельно среди пациентов с GD2+ и пациентов с GD2- в анализе подгрупп. Эти показатели результатов будут сравниваться с использованием двухвыборочного t-критерия, логарифмического рангового теста и критерия хи-квадрат / точного критерия Фишера между двумя группами пациентов с GD2+ и GD2-.
До 5 лет
Анализ пациентов с GD2+ и GD2-: продолжительность ответа
Временное ограничение: До 5 лет
Клинические исходы, такие как OR, продолжительность ответа, CB, PFS и OS, а также выбранные биологические эффекты, связанные с лечением, будут проанализированы отдельно среди пациентов с GD2+ и пациентов с GD2- в анализе подгрупп. Эти показатели результатов будут сравниваться с использованием двухвыборочного t-критерия, логарифмического рангового теста и критерия хи-квадрат / точного критерия Фишера между двумя группами пациентов с GD2+ и GD2-.
До 5 лет
Анализ пациентов с GD2+ и GD2-: CB
Временное ограничение: До 5 лет
Клинические исходы, такие как OR, продолжительность ответа, CB, PFS и OS, а также выбранные биологические эффекты, связанные с лечением, будут проанализированы отдельно среди пациентов с GD2+ и пациентов с GD2- в анализе подгрупп. Эти показатели результатов будут сравниваться с использованием двухвыборочного t-критерия, логарифмического рангового теста и критерия хи-квадрат / точного критерия Фишера между двумя группами пациентов с GD2+ и GD2-.
До 5 лет
Анализ пациентов с GD2+ и GD2-: ВБП
Временное ограничение: До 5 лет
Клинические исходы, такие как OR, продолжительность ответа, CB, PFS и OS, а также выбранные биологические эффекты, связанные с лечением, будут проанализированы отдельно среди пациентов с GD2+ и пациентов с GD2- в анализе подгрупп. Эти показатели результатов будут сравниваться с использованием двухвыборочного t-критерия, логарифмического рангового теста и критерия хи-квадрат / точного критерия Фишера между двумя группами пациентов с GD2+ и GD2-.
До 5 лет
Анализ пациентов с GD2+ и GD2-: OS
Временное ограничение: До 5 лет
Клинические исходы, такие как OR, продолжительность ответа, CB, PFS и OS, а также выбранные биологические эффекты, связанные с лечением, будут проанализированы отдельно среди пациентов с GD2+ и пациентов с GD2- в анализе подгрупп. Эти показатели результатов будут сравниваться с использованием двухвыборочного t-критерия, логарифмического рангового теста и критерия хи-квадрат / точного критерия Фишера между двумя группами пациентов с GD2+ и GD2-.
До 5 лет
Экспрессия PD-L1
Временное ограничение: до 5 лет
Уровень экспрессии PD-L1 будет сравниваться между исходным уровнем и после начала лечения с использованием линейной модели смешанных эффектов после соответствующей трансформации уровня экспрессии PD-L1. Клинические исходы, такие как OR, продолжительность ответа, CB, PFS и OS, а также связанные с лечением выбранные биологические эффекты, будут проанализированы отдельно среди пациентов с PDL1+ и пациентов с PD-L1- в анализе подгрупп. Кроме того, эти показатели результатов будут сравниваться с использованием двухвыборочного t-теста, логарифмического рангового теста и точного критерия хи-квадрат/Фишера между двумя группами пациентов с PD-L1+ и с PD-L1-.
до 5 лет

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

University of Wisconsin, Madison

Соавторы

Bristol-Myers Squibb
National Cancer Institute (NCI)
AnYxis Immuno-Oncology GmbH
Provenance Biopharmaceuticals

Следователи

  • Главный следователь: Paul Sondel, MD, PhD, University of Wisconsin, Madison
  • Учебный стул: Mark R Albertini, MD, University of Wisconsin, Madison

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Полезные ссылки

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

30 января 2020 г.

Первичное завершение (Оцененный)

15 августа 2024 г.

Завершение исследования (Оцененный)

15 августа 2025 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

7 мая 2019 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

16 мая 2019 г.

Первый опубликованный (Действительный)

22 мая 2019 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Оцененный)

14 февраля 2024 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

13 февраля 2024 г.

Последняя проверка

1 февраля 2024 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • UW16134
  • A534260 (Другой идентификатор: UW Madison)
  • SMPH\MEDICINE\HEM-ONC (Другой идентификатор: UW Madison)
  • 2017-1464 (Другой идентификатор: Institutional Review Board)
  • R35CA197078 (Грант/контракт NIH США)
  • Protocol Version 7/30/2020 (Другой идентификатор: UW Madison)

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

НЕТ

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Да

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Клинические исследования ху14.18-Ил2

Искать похожие исследования

Спонсоры и соавторы

Заболевания

Медикаментозные вмешательства

CROs by country

CROs in Uruguay

Заболевания

Редкие заболевания

Медикаментозные вмешательства

Пищевые добавки

Спонсор / Соавторы

Места

Подписаться