МОНтелукаст как потенциальное хондропротекторное средство после реконструкции передней крестообразной связки (испытание MOCHA) (MOCHA)

После реконструкции передней крестообразной связки (ПКС) результаты, о которых сообщают пациенты, улучшаются через 10 лет после операции. Однако концентрации цитокинов остаются повышенными спустя годы после операции; более 80% пациентов с сочетанными повреждениями передней крестообразной связки и мениска имеют посттравматический остеоартроз (ПТОА) в течение 10-15 лет после травмы. Поскольку ноцицепторы боли не расположены в суставном хряще, сообщаемые пациентами результаты улучшаются, несмотря на прогрессирующую необратимую потерю хряща, что делает ПТОА «тихим убийцей». Поскольку ранняя потеря хряща прогрессирует без боли и дисфункции, распространенность ПТОА продолжает расти. PTOA в настоящее время представляет собой наиболее распространенную причину военной инвалидности.

Наши недавние результаты иллюстрируют активность нижестоящих цитокинов и ферментов деградации после реконструкции ПКС. Повреждение передней крестообразной связки и мениска инициирует биохимический каскад, приводящий к деградации хряща, и этот процесс включает усиленную провоспалительную реакцию с нерегулируемой противовоспалительной реакцией. Однократная внутрисуставная противовоспалительная терапия, по-видимому, снижает деградацию гиалинового хряща вскоре после повреждения, основываясь на показателях деградации коллагена II типа в синовиальной жидкости. Внутрисуставная воспалительная среда во время операции, по-видимому, предсказывает симптоматическое состояние пациента два года спустя; однако эффективность предоперационного противовоспалительного лечения в отношении воздействия на симптомы пациента или замедления долгосрочного прогрессирования ПТОА пока неясна. Недостаточная эффективность предоперационных вмешательств может быть связана с сильным воспалительным стимулом после хирургической реконструкции передней крестообразной связки. Послеоперационный воспалительный каскад приводит к деградации суставного хряща и мениска из-за ферментов, разрушающих матрикс, особенно тех, которые разрушают коллаген II типа.

ПТОА поражает весь суставной орган, включая хрящ, синовиальную оболочку и кость. Прогрессирование PTOA многогранно и включает активацию пути провоспалительного ядерного фактора каппа-B (NFkB), увеличение провоспалительных макрофагов M1, старение клеток и ремоделирование костей. Ограничение биохимического каскада с помощью инновационного лечения, модифицирующего болезнь, с целью воздействия на предшествующую активность потенциально будет воздействовать на все компоненты коленного сустава, тем самым уменьшая воспалительную реакцию, уменьшая катаболизм хряща и потенциально улучшая патологическое ремоделирование кости, наблюдаемое после реконструкции передней крестообразной связки. Ранний протеомный ответ ПТОА больше похож на воспалительный ревматоидный артрит, чем на идиопатический ОА; таким образом, агенты длительного действия, которые лучше регулируют активность провоспалительных цитокинов, могут более успешно ограничивать разрушение тканей. Путем перепрофилирования одобренных терапевтических средств с доказанной иммунологической эффективностью может стать доступной и экономически эффективной стратегией модификации болезни.

Монтелукаст был впервые одобрен для клинического применения в 1998 году для профилактики и лечения хронической астмы. Препарат селективно ингибирует рецептор цистеинового лейкотриена 1 (CysLT1). Монтелукаст блокирует действие цистеиниллейкотриена D4 (LTD4), который продуцируется арахидоновой кислотой. Этот провоспалительный сигнал высвобождается несколькими клетками, включая воспалительные тучные клетки и эозинофилы. Монтелукаст также воздействует на несколько механизмов ФТОА, ингибируя цистеиниллейкотриены. Ингибирование цистеиниллейкотриенов на животных и лабораторных моделях ПТОА приводило к элиминации стареющих клеток, снижению активации NFkB, снижению концентрации провоспалительных и катаболических факторов и активных форм кислорода (АФК) при одновременном увеличении экспрессии противовоспалительных факторов (индуцирующих анти- воспалительная инфильтрация макрофагами М2), ингибирование остеокластогенеза и улучшение качества кости. Новое применение монтелукаста для перорального применения открывает потенциал лечения, модифицирующего заболевание, для предотвращения необратимой потери хряща после повреждения передней крестообразной связки.