MOntelucaste como um potencial tratamento condroprotetor após a reconstrução do ligamento cruzado anterior (estudo MOCHA) (MOCHA)

Após a reconstrução do ligamento cruzado anterior (LCA), os resultados relatados pelo paciente melhoraram 10 anos após a cirurgia. As concentrações de citocinas, no entanto, permanecem elevadas anos após a cirurgia; mais de 80% dos pacientes com lesões combinadas de LCA e menisco apresentam osteoartrite pós-traumática (PTOA) dentro de 10 a 15 anos após a lesão. Como os nociceptores de dor não estão localizados na cartilagem articular, os resultados relatados pelos pacientes melhoram apesar da perda progressiva e irreversível da cartilagem, tornando assim a PTOA um "assassino silencioso". Como a perda precoce de cartilagem progride sem dor e disfunção, a prevalência de PTOA continua a aumentar. PTOA agora representa a causa mais comum de incapacidade militar.

Nossos resultados recentes ilustram a citocina a jusante e a atividade da enzima degradativa após a reconstrução do LCA. A lesão do LCA e do menisco inicia uma cascata bioquímica resultando na degradação da cartilagem e esse processo envolve uma resposta pró-inflamatória regulada positivamente com uma resposta anti-inflamatória desregulada. O tratamento anti-inflamatório intra-articular de dose única parece reduzir a degradação da cartilagem hialina logo após o momento da lesão com base nas medidas do líquido sinovial da degradação do colágeno tipo II. O meio inflamatório intra-articular no momento da cirurgia parece predizer o estado sintomático do paciente dois anos depois; no entanto, a eficácia dos tratamentos anti-inflamatórios pré-operatórios em impactar os sintomas do paciente ou retardar a progressão da PTOA a longo prazo ainda não está clara. A falta de eficácia nas intervenções pré-operatórias pode ser atribuída a um profundo estímulo inflamatório da reconstrução cirúrgica do LCA. A cascata inflamatória pós-operatória resulta em degradação da cartilagem articular e do menisco devido às enzimas que degradam a matriz, especialmente aquelas que quebram o colágeno tipo II.

A PTOA afeta todo o órgão articular, incluindo cartilagem, sinóvia e osso. A progressão da PTOA é multifacetada e inclui ativação da via pró-inflamatória do Fator Nuclear Kappa-B (NFkB), aumento de macrófagos M1 pró-inflamatórios, senescência celular e remodelação óssea. Limitar a cascata bioquímica por meio de um tratamento inovador modificador da doença para direcionar a atividade a montante tratará potencialmente todos os componentes do joelho, diminuindo assim a resposta inflamatória, reduzindo o catabolismo da cartilagem e potencialmente melhorando a remodelação óssea patológica observada após a reconstrução do LCA. A resposta proteômica inicial da PTOA é mais semelhante à artrite reumatoide inflamatória do que à OA idiopática; assim, agentes de ação prolongada que regulam melhor a atividade pró-inflamatória das citocinas podem limitar com mais sucesso a destruição tecidual. Ao redirecionar a terapêutica aprovada com eficácia imunológica comprovada, pode ser possível uma estratégia prontamente disponível e econômica para a modificação da doença.

O montelucaste foi aprovado pela primeira vez para uso clínico em 1998 para profilaxia e tratamento crônico da asma. A droga inibe seletivamente o receptor cisteinil leucotrieno 1 (CysLT1). O montelucaste bloqueia as ações do cisteinil leucotrieno D4 (LTD4), que é produzido pela via do ácido araquidônico. Este sinal pró-inflamatório é liberado de várias células, incluindo os mastócitos inflamatórios e eosinófilos. O montelucaste também parece atuar em vários mecanismos de PTOA, inibindo os cisteinil leucotrienos. A inibição do cisteinil leucotrieno em modelos animais e laboratoriais de PTOA resultou na eliminação de células senescentes, redução da ativação de NFkB, diminuição das concentrações de fatores pró-inflamatórios e catabólicos e espécies reativas de oxigênio (ROS), ao mesmo tempo em que aumentou a expressão de fatores anti-inflamatórios (induzindo anti- infiltração inflamatória de macrófagos M2), inibindo a osteoclastogênese e melhorando a qualidade óssea. O novo uso de montelucaste oral oferece o potencial de um tratamento modificador da doença para prevenir a perda irreversível da cartilagem após lesão do LCA.