MOntelukast en tant que traitement chondroprotecteur potentiel après reconstruction du ligament croisé antérieur (essai MOCHA) (MOCHA)

Après reconstruction du ligament croisé antérieur (LCA), les résultats rapportés par les patients sont améliorés 10 ans après la chirurgie. Cependant, les concentrations de cytokines restent élevées des années après la chirurgie ; plus de 80 % des patients présentant des lésions combinées du LCA et du ménisque souffrent d'arthrose post-traumatique (PTOA) dans les 10 à 15 ans suivant la lésion. Étant donné que les nocicepteurs de la douleur ne sont pas situés dans le cartilage articulaire, les résultats rapportés par les patients s'améliorent malgré la perte progressive et irréversible de cartilage, faisant ainsi de l'PTOA un "tueur silencieux". Étant donné que la perte précoce de cartilage progresse sans douleur ni dysfonctionnement, la prévalence de la PTOA continue d'augmenter. PTOA représente maintenant la cause la plus fréquente d'invalidité militaire.

Nos résultats récents illustrent l'activité en aval des cytokines et des enzymes de dégradation après la reconstruction du LCA. Les lésions du LCA et du ménisque initient une cascade biochimique entraînant une dégradation du cartilage et ce processus implique une réponse pro-inflammatoire régulée à la hausse avec une réponse anti-inflammatoire dérégulée. Le traitement anti-inflammatoire intra-articulaire à dose unique semble réduire la dégradation du cartilage hyalin peu après le moment de la blessure sur la base des mesures du liquide synovial de la dégradation du collagène de type II. Le milieu inflammatoire intra-articulaire au moment de la chirurgie semble prédire l'état symptomatique du patient deux ans plus tard ; Cependant, l'efficacité des traitements anti-inflammatoires préopératoires pour influer sur les symptômes des patients ou ralentir la progression à long terme de l'APTO n'est pas encore claire. Un manque d'efficacité des interventions préopératoires peut être attribué à un stimulus inflammatoire profond de la reconstruction chirurgicale du LCA. La cascade inflammatoire postopératoire entraîne une dégradation du cartilage articulaire et du ménisque due aux enzymes dégradant la matrice, en particulier celles qui décomposent le collagène de type II.

La PTOA affecte l'ensemble de l'organe articulaire, y compris le cartilage, la synovie et l'os. La progression de la PTOA est multiforme et comprend l'activation de la voie pro-inflammatoire du facteur nucléaire Kappa-B (NFkB), une augmentation des macrophages pro-inflammatoires M1, la sénescence cellulaire et le remodelage osseux. Limiter la cascade biochimique grâce à un traitement innovant modifiant la maladie pour cibler l'activité en amont traitera potentiellement tous les composants du genou, diminuant ainsi la réponse inflammatoire, réduisant le catabolisme du cartilage et améliorant potentiellement le remodelage osseux pathologique observé après la reconstruction du LCA. La réponse protéomique précoce de l'APTO ressemble davantage à la polyarthrite rhumatoïde inflammatoire qu'à l'arthrose idiopathique ; ainsi, les agents à action prolongée qui régulent mieux l'activité des cytokines pro-inflammatoires peuvent limiter avec plus de succès la destruction des tissus. En réorientant les traitements approuvés avec une efficacité immunitaire prouvée, une stratégie facilement disponible et rentable pour la modification de la maladie peut être possible.

Le montélukast a été approuvé pour la première fois pour une utilisation clinique en 1998 pour la prophylaxie et le traitement chronique de l'asthme. Le médicament inhibe sélectivement le récepteur 1 des cystéinyl leucotriènes (CysLT1). Le montélukast bloque les actions du cystéinyl leucotriène D4 (LTD4), qui est produit par la voie de l'acide arachidonique. Ce signal pro-inflammatoire est émis par plusieurs cellules dont les mastocytes inflammatoires et les éosinophiles. Le montélukast semble également agir sur de multiples mécanismes de la PTOA en inhibant les cystéinyl leucotriènes. L'inhibition des cystéinyl leucotriènes dans des modèles animaux et de laboratoire de PTOA a entraîné l'élimination des cellules sénescentes, une réduction de l'activation de NFkB, une diminution des concentrations de facteurs pro-inflammatoires et cataboliques et des espèces réactives de l'oxygène (ROS) tout en augmentant l'expression de facteurs anti-inflammatoires (induisant des anti- infiltration de macrophages inflammatoires M2), inhibant l'ostéoclastogenèse et améliorant la qualité osseuse. La nouvelle utilisation du montélukast oral offre le potentiel d'un traitement modificateur de la maladie pour prévenir la perte irréversible de cartilage après une lésion du LCA.