MOntelukast som en potensiell CHondrobeskyttende behandling etter rekonstruksjon av fremre korsbånd (MOCHA-forsøk) (MOCHA)

Etter rekonstruksjon av fremre korsbånd (ACL) er pasientrapporterte resultater forbedret 10 år etter operasjonen. Cytokinkonsentrasjoner forblir imidlertid høye år etter operasjonen; over 80 % av pasientene med kombinerte ACL- og meniskskader har posttraumatisk artrose (PTOA) innen 10-15 år etter skaden. Siden smertenociceptorer ikke er lokalisert i leddbrusken, forbedres pasientrapporterte utfall til tross for progressivt, irreversibelt brusktap, og dermed gjør PTOA til en "stille morder". Fordi tidlig brusktap utvikler seg uten smerte og dysfunksjon, fortsetter prevalensen av PTOA å øke. PTOA representerer nå den vanligste årsaken til militær funksjonshemming.

Våre nylige resultater illustrerer nedstrøms cytokin- og nedbrytende enzymaktivitet etter ACL-rekonstruksjon. ACL- og meniskskade initierer en biokjemisk kaskade som resulterer i brusknedbrytning, og denne prosessen involverer en oppregulert pro-inflammatorisk respons med en dysregulert anti-inflammatorisk respons. Enkeldose intraartikulær antiinflammatorisk behandling ser ut til å redusere nedbrytning av hyalinbrusk kort tid etter skadetidspunktet basert på leddvæskemål for kollagennedbrytning av type II. Det intraartikulære inflammatoriske miljøet ved operasjonstidspunktet ser ut til å forutsi pasientens symptomtilstand to år senere; Imidlertid er effektiviteten av preoperative antiinflammatoriske behandlinger for å påvirke pasientsymptomer eller bremse langsiktig PTOA-progresjon ennå uklar. Mangel på effekt i preoperative intervensjoner kan tilskrives en dyp inflammatorisk stimulus fra kirurgisk rekonstruksjon av ACL. Den postoperative inflammatoriske kaskaden resulterer i leddbrusk og menisknedbrytning på grunn av matrisenedbrytende enzymer, spesielt de som bryter ned type II kollagen.

PTOA påvirker hele leddorganet inkludert brusk, synovium og bein. PTOA-progresjon er mangefasettert og inkluderer aktivering av den pro-inflammatoriske Nuclear Factor Kappa-B (NFkB)-veien, en økning i pro-inflammatoriske M1-makrofager, cellealdring og beinremodellering. Å begrense den biokjemiske kaskaden gjennom en innovativ sykdomsmodifiserende behandling for å målrette oppstrøms aktivitet vil potensielt behandle alle komponenter i kneet, og dermed redusere den inflammatoriske responsen, redusere bruskkatabolisme og potensielt forbedre patologisk benremodellering observert etter ACL-rekonstruksjon. Den tidlige proteomiske PTOA-responsen ligner mer på inflammatorisk revmatoid artritt enn idiopatisk OA; dermed kan langtidsvirkende midler som bedre regulerer pro-inflammatorisk cytokinaktivitet mer vellykket begrense vevsdestruksjon. Ved å gjenbruke godkjente terapier med bevist immuneffekt, kan en lett tilgjengelig og kostnadseffektiv strategi for sykdomsmodifisering være mulig.

Montelukast ble først godkjent for klinisk bruk i 1998 for profylakse og kronisk behandling av astma. Legemidlet hemmer selektivt cysteinylleukotrienreseptoren 1 (CysLT1). Montelukast blokkerer virkningen av cysteinylleukotrien D4 (LTD4), som produseres gjennom arakidonsyreveien. Dette pro-inflammatoriske signalet frigjøres fra flere celler, inkludert de inflammatoriske mastcellene og eosinofiler. Montelukast ser også ut til å adressere flere PTOA-mekanismer ved å hemme cysteinylleukotriener. Cysteinylleukotrienhemming i dyre- og laboratoriemodeller av PTOA resulterte i eliminering av senescerende celler, redusert NFkB-aktivering, reduserte konsentrasjoner av pro-inflammatoriske og katabolske faktorer og reaktive oksygenarter (ROS) samtidig som ekspresjonen av anti-inflammatoriske faktorer økte (induserer anti-inflammatoriske faktorer). inflammatorisk M2 makrofaginfiltrasjon), hemmer osteoklastogenese og forbedrer beinkvaliteten. Den nye bruken av oral montelukast tilbyr potensialet for en sykdomsmodifiserende behandling for å forhindre irreversibelt brusktap etter ACL-skade.