MOntelukast jako potenciální CHondroprotektivní léčba po rekonstrukci předního zkříženého vazu (zkouška MOCHA) (MOCHA)

Po rekonstrukci předního zkříženého vazu (ACL) se pacientem hlášené výsledky zlepšily 10 let po operaci. Koncentrace cytokinů však zůstávají zvýšené roky po operaci; více než 80 % pacientů s kombinovaným poraněním ACL a menisku má posttraumatickou osteoartritidu (PTOA) během 10-15 let po poranění. Protože nociceptory bolesti nejsou umístěny v kloubní chrupavce, pacientem hlášené výsledky se zlepšují navzdory progresivní, nevratné ztrátě chrupavky, čímž se PTOA stává „tichým zabijákem“. Protože časná ztráta chrupavky postupuje bez bolesti a dysfunkce, prevalence PTOA se stále zvyšuje. PTOA nyní představuje nejčastější příčinu vojenského postižení.

Naše nedávné výsledky ilustrují downstream cytokinovou a degradační enzymovou aktivitu po rekonstrukci ACL. Poškození ACL a menisku iniciuje biochemickou kaskádu vedoucí k degradaci chrupavky a tento proces zahrnuje up-regulovanou prozánětlivou odpověď s dysregulovanou protizánětlivou odpovědí. Zdá se, že jednorázová intraartikulární protizánětlivá léčba snižuje degradaci hyalinní chrupavky krátce po době poranění na základě měření synoviální tekutiny degradace kolagenu typu II. Zdá se, že intraartikulární zánětlivé prostředí v době operace předpovídá stav symptomů pacienta o dva roky později; nicméně účinnost předoperační protizánětlivé léčby při ovlivnění symptomů pacienta nebo zpomalení dlouhodobé progrese PTOA je dosud nejasná. Nedostatečná účinnost předoperačních intervencí může být přisuzována silnému zánětlivému stimulu z chirurgické rekonstrukce ACL. Pooperační zánětlivá kaskáda vede k degradaci kloubní chrupavky a menisku v důsledku enzymů degradujících matrici, zejména těch, které rozkládají kolagen typu II.

PTOA ovlivňuje celý kloubní orgán včetně chrupavky, synovie a kosti. Progrese PTOA je mnohostranná a zahrnuje aktivaci prozánětlivé dráhy nukleárního faktoru Kappa-B (NFkB), nárůst prozánětlivých M1 makrofágů, stárnutí buněk a remodelaci kostí. Omezení biochemické kaskády prostřednictvím inovativní léčby modifikující onemocnění s cílem zaměřit se na upstream aktivitu bude potenciálně léčit všechny složky kolena, čímž se sníží zánětlivá odpověď, sníží se katabolismus chrupavky a potenciálně se zlepší patologická kostní remodelace pozorovaná po rekonstrukci ACL. Časná proteomická odpověď PTOA je více podobná zánětlivé revmatoidní artritidě než idiopatické OA; dlouhodobě působící látky, které lépe regulují prozánětlivou cytokinovou aktivitu, mohou tedy úspěšněji omezovat destrukci tkáně. Přepracováním schválených terapeutik s prokázanou imunitní účinností může být možná snadno dostupná a nákladově efektivní strategie pro modifikaci onemocnění.

Montelukast byl poprvé schválen pro klinické použití v roce 1998 pro profylaxi a chronickou léčbu astmatu. Lék selektivně inhibuje cysteinyl leukotrienový receptor 1 (CysLT1). Montelukast blokuje působení cysteinyl leukotrienu D4 (LTD4), který je produkován cestou kyseliny arachidonové. Tento prozánětlivý signál je uvolňován z několika buněk včetně zánětlivých žírných buněk a eozinofilů. Zdá se, že montelukast také působí na četné mechanismy PTOA inhibicí cysteinyl leukotrienů. Inhibice cysteinyl leukotrienu na zvířecích a laboratorních modelech PTOA vedla k eliminaci senescentních buněk, snížení aktivace NFkB, snížení koncentrací prozánětlivých a katabolických faktorů a reaktivních forem kyslíku (ROS) při současném zvýšení exprese protizánětlivých faktorů (indukujících anti- zánětlivá infiltrace makrofágů M2), inhibice osteoklastogeneze a zlepšení kvality kostí. Nové použití perorálního montelukastu nabízí potenciál léčby modifikující onemocnění k prevenci ireverzibilní ztráty chrupavky po poranění ACL.