MOntelukast como posible tratamiento condroprotector después de la reconstrucción del ligamento cruzado anterior (ensayo MOCHA) (MOCHA)

Después de la reconstrucción del ligamento cruzado anterior (LCA), los resultados informados por los pacientes mejoran 10 años después de la cirugía. Sin embargo, las concentraciones de citoquinas permanecen elevadas años después de la cirugía; más del 80% de los pacientes con lesiones combinadas de LCA y menisco tienen osteoartritis postraumática (PTOA) dentro de los 10 a 15 años posteriores a la lesión. Dado que los nociceptores del dolor no están ubicados en el cartílago articular, los resultados informados por los pacientes mejoran a pesar de la pérdida progresiva e irreversible del cartílago, lo que convierte a la PTOA en un "asesino silencioso". Debido a que la pérdida temprana de cartílago progresa sin dolor ni disfunción, la prevalencia de PTOA continúa aumentando. PTOA ahora representa la causa más común de discapacidad militar.

Nuestros resultados recientes ilustran la actividad de las citocinas y las enzimas degradantes aguas abajo después de la reconstrucción del LCA. La lesión del LCA y del menisco inicia una cascada bioquímica que da como resultado la degradación del cartílago y este proceso implica una respuesta proinflamatoria regulada al alza con una respuesta antiinflamatoria desregulada. El tratamiento antiinflamatorio intraarticular de dosis única parece reducir la degradación del cartílago hialino poco después del momento de la lesión según las medidas de degradación del colágeno tipo II en el líquido sinovial. El medio inflamatorio intraarticular en el momento de la cirugía parece predecir el estado sintomático del paciente dos años después; sin embargo, la efectividad de los tratamientos antiinflamatorios preoperatorios para impactar los síntomas del paciente o ralentizar la progresión de la PTOA a largo plazo aún no está clara. La falta de eficacia en las intervenciones preoperatorias puede atribuirse a un profundo estímulo inflamatorio de la reconstrucción quirúrgica del LCA. La cascada inflamatoria postoperatoria da como resultado la degradación del cartílago articular y del menisco debido a las enzimas que degradan la matriz, especialmente aquellas que degradan el colágeno tipo II.

La PTOA afecta a todo el órgano articular, incluidos el cartílago, la membrana sinovial y el hueso. La progresión de la PTOA es multifacética e incluye la activación de la vía proinflamatoria del factor nuclear Kappa-B (NFkB), un aumento de los macrófagos proinflamatorios M1, la senescencia celular y la remodelación ósea. Limitar la cascada bioquímica a través de un tratamiento innovador que modifica la enfermedad para apuntar a la actividad anterior potencialmente tratará todos los componentes de la rodilla, disminuyendo así la respuesta inflamatoria, reduciendo el catabolismo del cartílago y mejorando potencialmente la remodelación ósea patológica observada después de la reconstrucción del LCA. La respuesta proteómica PTOA temprana es más similar a la artritis reumatoide inflamatoria que a la OA idiopática; por lo tanto, los agentes de acción prolongada que regulan mejor la actividad de las citocinas proinflamatorias pueden limitar con mayor éxito la destrucción del tejido. Al reutilizar las terapias aprobadas con eficacia inmunológica comprobada, puede ser posible una estrategia rentable y fácilmente disponible para la modificación de la enfermedad.

Montelukast fue aprobado por primera vez para uso clínico en 1998 para la profilaxis y el tratamiento crónico del asma. El fármaco inhibe selectivamente el receptor de cisteinil leucotrieno 1 (CysLT1). Montelukast bloquea las acciones del cisteinil leucotrieno D4 (LTD4), que se produce a través de la vía del ácido araquidónico. Esta señal proinflamatoria se libera de varias células, incluidos los mastocitos inflamatorios y los eosinófilos. Montelukast también parece abordar múltiples mecanismos PTOA al inhibir los cisteinil leucotrienos. La inhibición de cisteinil leucotrieno en modelos animales y de laboratorio de PTOA dio como resultado la eliminación de células senescentes, reducción de la activación de NFkB, disminución de las concentraciones de factores proinflamatorios y catabólicos y especies reactivas de oxígeno (ROS), al tiempo que aumentó la expresión de factores antiinflamatorios (induciendo anti- infiltración inflamatoria de macrófagos M2), inhibiendo la osteoclastogénesis y mejorando la calidad ósea. El uso novedoso de montelukast oral ofrece el potencial de un tratamiento modificador de la enfermedad para prevenir la pérdida irreversible de cartílago después de una lesión del LCA.