MOntelukast som en potentiel CHondrobeskyttende behandling efter rekonstruktion af forreste korsbånd (MOCHA-forsøg) (MOCHA)

Efter rekonstruktion af forreste korsbånd (ACL) er patientrapporterede resultater forbedret 10 år efter operationen. Cytokinkoncentrationer forbliver dog forhøjede år efter operationen; over 80 % af patienterne med kombineret ACL- og meniskskader har posttraumatisk slidgigt (PTOA) inden for 10-15 år efter skaden. Da smertenociceptorer ikke er lokaliseret i ledbrusken, forbedres patientrapporterede resultater på trods af progressivt, irreversibelt brusktab, hvilket gør PTOA til en "stille dræber". Fordi tidligt brusktab skrider frem uden smerte og dysfunktion, fortsætter forekomsten af ​​PTOA med at stige. PTOA repræsenterer nu den mest almindelige årsag til militært handicap.

Vores seneste resultater illustrerer nedstrøms cytokin og nedbrydende enzymaktivitet efter ACL-rekonstruktion. ACL- og meniskskade initierer en biokemisk kaskade, der resulterer i brusknedbrydning, og denne proces involverer et opreguleret pro-inflammatorisk respons med et dysreguleret anti-inflammatorisk respons. Enkeltdosis intraartikulær antiinflammatorisk behandling ser ud til at reducere nedbrydning af hyalinbrusk kort efter skadetidspunktet baseret på synovialvæskemål for type II kollagennedbrydning. Det intraartikulære inflammatoriske miljø på operationstidspunktet ser ud til at forudsige patientens symptomtilstand to år senere; Effektiviteten af ​​præoperative antiinflammatoriske behandlinger til at påvirke patientsymptomer eller bremse langsigtet PTOA-progression er dog endnu uklar. Manglende effekt i præoperative indgreb kan tilskrives en dyb inflammatorisk stimulus fra kirurgisk rekonstruktion af ACL. Den postoperative inflammatoriske kaskade resulterer i ledbrusk- og menisknedbrydning på grund af matrixnedbrydende enzymer, især dem, der nedbryder type II kollagen.

PTOA påvirker hele ledorganet inklusive brusk, synovium og knogler. PTOA-progression er mangefacetteret og inkluderer aktivering af den pro-inflammatoriske Nuclear Factor Kappa-B (NFkB) pathway, en stigning i pro-inflammatoriske M1-makrofager, celleældning og knogleombygning. Begrænsning af den biokemiske kaskade gennem en innovativ sygdomsmodificerende behandling for at målrette opstrøms aktivitet vil potentielt behandle alle komponenter i knæet og derved mindske den inflammatoriske respons, reducere bruskkatabolisme og potentielt forbedre patologisk knogleomdannelse observeret efter ACL-rekonstruktion. Det tidlige proteomiske PTOA-respons ligner mere inflammatorisk rheumatoid arthritis end idiopatisk OA; således kan langtidsvirkende midler, som bedre regulerer pro-inflammatorisk cytokinaktivitet, med større succes begrænse vævsdestruktion. Ved at genbruge godkendte lægemidler med dokumenteret immuneffektivitet, kan en let tilgængelig og omkostningseffektiv strategi for sygdomsmodifikation være mulig.

Montelukast blev første gang godkendt til klinisk brug i 1998 til profylakse og kronisk behandling af astma. Lægemidlet hæmmer selektivt cysteinylleukotrien-receptoren 1 (CysLT1). Montelukast blokerer virkningerne af cysteinylleukotrien D4 (LTD4), som produceres gennem arachidonsyrevejen. Dette pro-inflammatoriske signal frigives fra flere celler, herunder de inflammatoriske mastceller og eosinofiler. Montelukast ser også ud til at adressere flere PTOA-mekanismer ved at hæmme cysteinylleukotriener. Cysteinylleukotrienhæmning i dyre- og laboratoriemodeller af PTOA resulterede i eliminering af senescerende celler, reduceret NFkB-aktivering, nedsatte koncentrationer af pro-inflammatoriske og kataboliske faktorer og reaktive oxygenarter (ROS), mens ekspressionen af ​​anti-inflammatoriske faktorer øgedes (inducerer anti-inflammatoriske faktorer). inflammatorisk M2 makrofaginfiltration), hæmmer osteoklastogenese og forbedrer knoglekvaliteten. Den nye anvendelse af oral montelukast giver mulighed for en sygdomsmodificerende behandling for at forhindre irreversibelt brusktab efter ACL-skade.