MOntelukast als mogelijke CHondroprotectieve behandeling na reconstructie van de voorste kruisband (MOCHA-onderzoek) (MOCHA)

Na reconstructie van de voorste kruisband (VKB) zijn de door de patiënt gerapporteerde resultaten 10 jaar na de operatie verbeterd. Cytokineconcentraties blijven echter jaren na de operatie verhoogd; meer dan 80% van de patiënten met gecombineerde ACL- en meniscusletsels hebben binnen 10-15 jaar na het letsel posttraumatische artrose (PTOA). Omdat pijnnociceptoren zich niet in het gewrichtskraakbeen bevinden, verbeteren de door de patiënt gerapporteerde resultaten ondanks progressief, onomkeerbaar kraakbeenverlies, waardoor PTOA een "stille moordenaar" wordt. Omdat vroeg kraakbeenverlies verloopt zonder pijn en disfunctie, blijft de prevalentie van PTOA toenemen. PTOA vertegenwoordigt nu de meest voorkomende oorzaak van militaire invaliditeit.

Onze recente resultaten illustreren de stroomafwaartse cytokine- en degradatieve enzymactiviteit na ACL-reconstructie. VKB- en meniscusbeschadiging initiëren een biochemische cascade die resulteert in kraakbeenafbraak en dit proces omvat een opwaarts gereguleerde pro-inflammatoire respons met een ontregelde anti-inflammatoire respons. Een enkele dosis intra-articulaire ontstekingsremmende behandeling lijkt de afbraak van hyalien kraakbeen te verminderen kort na het moment van letsel op basis van synoviale vloeistofmetingen van type II collageenafbraak. Het intra-articulaire ontstekingsmilieu op het moment van de operatie lijkt de toestand van de symptomen van de patiënt twee jaar later te voorspellen; de effectiviteit van preoperatieve ontstekingsremmende behandelingen bij het beïnvloeden van de symptomen van de patiënt of het vertragen van PTOA-progressie op de lange termijn is echter tot nu toe onduidelijk. Een gebrek aan werkzaamheid bij preoperatieve interventies kan worden toegeschreven aan een sterke ontstekingsstimulus door chirurgische reconstructie van de VKB. De postoperatieve inflammatoire cascade resulteert in afbraak van gewrichtskraakbeen en meniscus als gevolg van matrixafbrekende enzymen, vooral die welke collageen type II afbreken.

PTOA beïnvloedt het hele gewrichtsorgaan inclusief het kraakbeen, synovium en bot. PTOA-progressie is veelzijdig en omvat activering van de pro-inflammatoire Nuclear Factor Kappa-B (NFkB)-route, een toename van pro-inflammatoire M1-macrofagen, celveroudering en botremodellering. Het beperken van de biochemische cascade door middel van een innovatieve ziektemodificerende behandeling om stroomopwaartse activiteit te richten, zal mogelijk alle componenten van de knie behandelen, waardoor de ontstekingsreactie wordt verminderd, kraakbeenkatabolisme wordt verminderd en mogelijk de pathologische botremodellering die wordt waargenomen na ACL-reconstructie wordt verbeterd. De vroege proteomische PTOA-respons lijkt meer op inflammatoire reumatoïde artritis dan op idiopathische artrose; langwerkende middelen die de pro-inflammatoire cytokine-activiteit beter reguleren, kunnen dus met meer succes de weefselvernietiging beperken. Door goedgekeurde therapieën met bewezen immuuneffectiviteit opnieuw te gebruiken, kan een direct beschikbare en kosteneffectieve strategie voor ziektemodificatie mogelijk zijn.

Montelukast werd voor het eerst goedgekeurd voor klinisch gebruik in 1998 voor profylaxe en chronische behandeling van astma. Het medicijn remt selectief de cysteïnylleukotrieenreceptor 1 (CysLT1). Montelukast blokkeert de werking van cysteïnylleukotrieen D4 (LTD4), dat wordt geproduceerd via de arachidonzuurroute. Dit pro-inflammatoire signaal wordt afgegeven door verschillende cellen, waaronder de inflammatoire mestcellen en eosinofielen. Montelukast lijkt ook meerdere PTOA-mechanismen aan te pakken door cysteïnylleukotriënen te remmen. Remming van cysteïnylleukotrieen in dier- en laboratoriummodellen van PTOA resulteerde in de eliminatie van senescente cellen, verminderde NFkB-activering, verlaagde concentraties van pro-inflammatoire en katabole factoren en reactieve zuurstofverbindingen (ROS), terwijl de expressie van ontstekingsremmende factoren (die anti-inflammatoire factoren induceren) werd verhoogd. inflammatoire M2-macrofaaginfiltratie), remming van osteoclastogenese en verbetering van de botkwaliteit. Het nieuwe gebruik van oraal montelukast biedt het potentieel van een ziektemodificerende behandeling om onomkeerbaar kraakbeenverlies na kruisbandletsel te voorkomen.