MOntelukast som en potentiell CHondroskyddande behandling efter återuppbyggnad av främre korsbandet (MOCHA-försök) (MOCHA)

Efter rekonstruktion av främre korsbandet (ACL) förbättras patientrapporterade resultat 10 år efter operationen. Cytokinkoncentrationerna förblir dock förhöjda år efter operationen; över 80 % av patienterna med kombinerade ACL- och meniskskador har posttraumatisk artros (PTOA) inom 10-15 år efter skadan. Eftersom smärtnociceptorer inte finns i ledbrosket förbättras patientrapporterade resultat trots progressiv, irreversibel broskförlust, vilket gör PTOA till en "tyst mördare". Eftersom tidig broskförlust fortskrider utan smärta och dysfunktion, fortsätter förekomsten av PTOA att öka. PTOA representerar nu den vanligaste orsaken till militärt handikapp.

Våra senaste resultat illustrerar nedströms cytokin och nedbrytande enzymaktivitet efter ACL-rekonstruktion. ACL- och meniskskada initierar en biokemisk kaskad som resulterar i brosknedbrytning och denna process involverar ett uppreglerat proinflammatoriskt svar med ett dysreglerat antiinflammatoriskt svar. Engångsdos intraartikulär antiinflammatorisk behandling tycks minska nedbrytningen av hyalint brosk kort efter skadetillfället baserat på synovialvätskemått på kollagennedbrytning av typ II. Den intraartikulära inflammatoriska miljön vid tidpunkten för operationen tycks förutsäga patientens symptomtillstånd två år senare; dock är effektiviteten av preoperativa antiinflammatoriska behandlingar för att påverka patientens symtom eller bromsa långvarig PTOA-progression ännu oklart. En bristande effekt vid preoperativa ingrepp kan tillskrivas en djupgående inflammatorisk stimulans från kirurgisk rekonstruktion av främre korsbandet. Den postoperativa inflammatoriska kaskaden resulterar i ledbrosk och menisknedbrytning på grund av matrisnedbrytande enzymer, särskilt de som bryter ner kollagen typ II.

PTOA påverkar hela ledorganet inklusive brosk, synovium och ben. PTOA-progression är mångfacetterad och inkluderar aktivering av den pro-inflammatoriska Nuclear Factor Kappa-B-vägen (NFkB), en ökning av pro-inflammatoriska M1-makrofager, cellåldring och benombyggnad. Att begränsa den biokemiska kaskaden genom en innovativ sjukdomsmodifierande behandling för att rikta in sig på aktivitet uppströms kommer potentiellt att behandla alla komponenter i knät, och därigenom minska det inflammatoriska svaret, minska broskkatabolismen och potentiellt förbättra patologisk benombildning som observerats efter ACL-rekonstruktion. Det tidiga proteomiska PTOA-svaret liknar mer inflammatorisk reumatoid artrit än idiopatisk OA; sålunda kan långtidsverkande medel som bättre reglerar pro-inflammatorisk cytokinaktivitet mer framgångsrikt begränsa vävnadsdestruktion. Genom att återanvända godkända terapier med bevisad immuneffekt kan en lättillgänglig och kostnadseffektiv strategi för sjukdomsmodifiering vara möjlig.

Montelukast godkändes första gången för klinisk användning 1998 för profylax och kronisk behandling av astma. Läkemedlet hämmar selektivt cysteinylleukotrienreceptorn 1 (CysLT1). Montelukast blockerar verkan av cysteinylleukotrien D4 (LTD4), som produceras genom arakidonsyravägen. Denna pro-inflammatoriska signal frigörs från flera celler inklusive de inflammatoriska mastcellerna och eosinofilerna. Montelukast verkar också adressera flera PTOA-mekanismer genom att hämma cysteinylleukotriener. Cysteinylleukotrienhämning i djur- och laboratoriemodeller av PTOA resulterade i eliminering av åldrande celler, minskad NFkB-aktivering, minskade koncentrationer av pro-inflammatoriska och kataboliska faktorer och reaktiva syrearter (ROS) samtidigt som uttrycket av antiinflammatoriska faktorer ökade (inducerar anti-inflammatoriska faktorer). inflammatorisk M2 makrofaginfiltration), hämmar osteoklastogenes och förbättrar benkvaliteten. Den nya användningen av oral montelukast erbjuder potentialen för en sjukdomsmodifierande behandling för att förhindra irreversibel broskförlust efter ACL-skada.