MOntelukast jako potencjalne CHondroprotekcyjne leczenie po rekonstrukcji więzadła krzyżowego przedniego (badanie MOCHA) (MOCHA)

Po rekonstrukcji więzadła krzyżowego przedniego (ACL) wyniki zgłaszane przez pacjentów poprawiają się 10 lat po operacji. Stężenia cytokin pozostają jednak podwyższone przez wiele lat po operacji; ponad 80% pacjentów z połączonym urazem ACL i łąkotki ma pourazowe zapalenie kości i stawów (PTOA) w ciągu 10-15 lat po urazie. Ponieważ nocyceptory bólu nie są zlokalizowane w chrząstce stawowej, zgłaszane przez pacjentów wyniki leczenia poprawiają się pomimo postępującej, nieodwracalnej utraty chrząstki, co czyni PTOA „cichym zabójcą”. Ponieważ wczesna utrata chrząstki postępuje bez bólu i dysfunkcji, częstość występowania PTOA stale wzrasta. PTOA stanowi obecnie najczęstszą przyczynę niepełnosprawności wojskowej.

Nasze ostatnie wyniki ilustrują aktywność cytokin i enzymów degradujących w dół po rekonstrukcji ACL. Uszkodzenie ACL i łąkotki inicjuje kaskadę biochemiczną prowadzącą do degradacji chrząstki, a proces ten obejmuje podwyższoną odpowiedź prozapalną z rozregulowaną odpowiedzią przeciwzapalną. Na podstawie pomiarów degradacji kolagenu typu II w mazi stawowej wydaje się, że pojedyncza dawka dostawowego leczenia przeciwzapalnego zmniejsza degradację chrząstki szklistej wkrótce po urazie. Wydaje się, że śródstawowe środowisko zapalne w czasie operacji pozwala przewidywać stan objawów u pacjenta dwa lata później; jednak skuteczność przedoperacyjnego leczenia przeciwzapalnego w łagodzeniu objawów u pacjenta lub spowalnianiu długoterminowej progresji PTOA jest jak dotąd niejasna. Brak skuteczności interwencji przedoperacyjnych można przypisać głębokiemu bodźcowi zapalnemu wywołanemu przez chirurgiczną rekonstrukcję ACL. Pooperacyjna kaskada zapalna powoduje degradację chrząstki stawowej i łąkotki pod wpływem enzymów rozkładających macierz, zwłaszcza tych, które rozkładają kolagen typu II.

PTOA wpływa na cały narząd stawowy, w tym chrząstkę, błonę maziową i kość. Progresja PTOA jest wielopłaszczyznowa i obejmuje aktywację szlaku prozapalnego czynnika jądrowego Kappa-B (NFkB), wzrost prozapalnych makrofagów M1, starzenie się komórek i przebudowę kości. Ograniczenie kaskady biochemicznej poprzez innowacyjne leczenie modyfikujące chorobę w celu ukierunkowania na aktywność górną może potencjalnie leczyć wszystkie komponenty kolana, zmniejszając w ten sposób odpowiedź zapalną, zmniejszając katabolizm chrząstki i potencjalnie poprawiając patologiczną przebudowę kości obserwowaną po rekonstrukcji ACL. Wczesna odpowiedź proteomiczna PTOA jest bardziej podobna do zapalnego reumatoidalnego zapalenia stawów niż idiopatycznej OA; w związku z tym długo działające środki, które lepiej regulują prozapalną aktywność cytokin, mogą skuteczniej ograniczać niszczenie tkanek. Poprzez zmianę przeznaczenia zatwierdzonych środków terapeutycznych o udowodnionej skuteczności immunologicznej, możliwa może być łatwo dostępna i opłacalna strategia modyfikacji choroby.

Montelukast został po raz pierwszy dopuszczony do użytku klinicznego w 1998 roku w profilaktyce i przewlekłym leczeniu astmy. Lek selektywnie hamuje cysteinylowy receptor leukotrienowy 1 (CysLT1). Montelukast blokuje działanie leukotrienu cysteinylowego D4 (LTD4), który jest wytwarzany na drodze kwasu arachidonowego. Ten sygnał prozapalny jest uwalniany z kilku komórek, w tym zapalnych komórek tucznych i eozynofili. Wydaje się również, że montelukast oddziałuje na wiele mechanizmów PTOA poprzez hamowanie leukotrienów cysteinylowych. Hamowanie leukotrienów cysteinylowych w zwierzęcych i laboratoryjnych modelach PTOA skutkowało eliminacją starzejących się komórek, zmniejszoną aktywacją NFkB, zmniejszonymi stężeniami czynników prozapalnych i katabolicznych oraz reaktywnych form tlenu (ROS) przy jednoczesnym wzroście ekspresji czynników przeciwzapalnych (indukujących zapalny naciek makrofagów M2), hamowanie osteoklastogenezy i poprawianie jakości kości. Nowe zastosowanie doustnego montelukastu oferuje potencjał leczenia modyfikującego przebieg choroby, aby zapobiec nieodwracalnej utracie chrząstki po urazie ACL.