MOtelukast als potenzielle CHondroprotektive Behandlung nach Rekonstruktion des vorderen Kreuzbandes (MOCHA-Studie) (MOCHA)

Nach der Rekonstruktion des vorderen Kreuzbandes (ACL) verbessern sich die von den Patienten berichteten Ergebnisse 10 Jahre nach der Operation. Die Zytokinkonzentrationen bleiben jedoch Jahre nach der Operation erhöht; über 80 % der Patienten mit kombinierten ACL- und Meniskusverletzungen haben innerhalb von 10-15 Jahren nach der Verletzung eine posttraumatische Osteoarthritis (PTOA). Da sich Schmerz-Nozizeptoren nicht im Gelenkknorpel befinden, verbessern sich die von Patienten berichteten Ergebnisse trotz fortschreitendem, irreversiblem Knorpelverlust, was PTOA zu einem „stillen Killer“ macht. Da der frühe Knorpelverlust ohne Schmerzen und Funktionsstörungen fortschreitet, nimmt die Prävalenz von PTOA weiter zu. PTOA stellt heute die häufigste Ursache für militärische Invalidität dar.

Unsere jüngsten Ergebnisse veranschaulichen die nachgelagerte Zytokin- und abbauende Enzymaktivität nach ACL-Rekonstruktion. ACL- und Meniskusverletzungen initiieren eine biochemische Kaskade, die zum Knorpelabbau führt, und dieser Prozess beinhaltet eine hochregulierte entzündungsfördernde Reaktion mit einer fehlregulierten entzündungshemmenden Reaktion. Eine intraartikuläre entzündungshemmende Behandlung mit einer Einzeldosis scheint den Hyalinknorpelabbau kurz nach dem Zeitpunkt der Verletzung zu reduzieren, basierend auf Synovialflüssigkeitsmessungen des Typ-II-Kollagenabbaus. Das intraartikuläre entzündliche Milieu zum Zeitpunkt der Operation scheint den Symptomzustand des Patienten zwei Jahre später vorherzusagen; Die Wirksamkeit präoperativer entzündungshemmender Behandlungen bei der Beeinflussung der Patientensymptome oder der Verlangsamung der langfristigen PTOA-Progression ist jedoch noch unklar. Ein Mangel an Wirksamkeit bei präoperativen Eingriffen kann auf einen starken entzündlichen Stimulus durch die chirurgische Rekonstruktion des vorderen Kreuzbandes zurückgeführt werden. Die postoperative Entzündungskaskade führt zu einem Abbau von Gelenkknorpel und Meniskus aufgrund von Matrix-abbauenden Enzymen, insbesondere solchen, die Typ-II-Kollagen abbauen.

PTOA betrifft das gesamte Gelenkorgan einschließlich Knorpel, Synovium und Knochen. Die PTOA-Progression ist vielfältig und umfasst die Aktivierung des proinflammatorischen Nuclear Factor Kappa-B (NFkB)-Signalwegs, eine Zunahme proinflammatorischer M1-Makrophagen, Zellalterung und Knochenumbau. Die Begrenzung der biochemischen Kaskade durch eine innovative krankheitsmodifizierende Behandlung, um auf die vorgelagerte Aktivität abzuzielen, wird potenziell alle Komponenten des Knies behandeln, wodurch die Entzündungsreaktion verringert, der Knorpelkatabolismus reduziert und möglicherweise der nach der ACL-Rekonstruktion beobachtete pathologische Knochenumbau verbessert werden kann. Die frühe proteomische PTOA-Reaktion ähnelt eher der entzündlichen rheumatoiden Arthritis als der idiopathischen OA; daher können lang wirkende Mittel, die die entzündungsfördernde Zytokinaktivität besser regulieren, die Gewebezerstörung erfolgreicher begrenzen. Durch die Wiederverwendung zugelassener Therapeutika mit nachgewiesener Immunwirksamkeit könnte eine leicht verfügbare und kostengünstige Strategie zur Krankheitsmodifikation möglich sein.

Montelukast wurde erstmals 1998 für die klinische Anwendung zur Prophylaxe und chronischen Behandlung von Asthma zugelassen. Das Medikament hemmt selektiv den Cysteinyl-Leukotrien-Rezeptor 1 (CysLT1). Montelukast blockiert die Wirkung von Cysteinyl-Leukotrien D4 (LTD4), das über den Arachidonsäure-Weg produziert wird. Dieses entzündungsfördernde Signal wird von mehreren Zellen, einschließlich der entzündlichen Mastzellen und Eosinophilen, freigesetzt. Montelukast scheint auch mehrere PTOA-Mechanismen anzusprechen, indem es Cysteinyl-Leukotriene hemmt. Die Hemmung von Cysteinyl-Leukotrien in Tier- und Labormodellen von PTOA führte zur Eliminierung seneszenter Zellen, verringerter NFkB-Aktivierung, verringerten Konzentrationen von entzündungsfördernden und katabolischen Faktoren und reaktiven Sauerstoffspezies (ROS), während die Expression von entzündungshemmenden Faktoren (induziert anti- entzündliche M2-Makrophageninfiltration), Hemmung der Osteoklastogenese und Verbesserung der Knochenqualität. Die neuartige Anwendung von oralem Montelukast bietet das Potenzial einer krankheitsmodifizierenden Behandlung, um einen irreversiblen Knorpelverlust nach einer ACL-Verletzung zu verhindern.