MOntelukast come potenziale trattamento condroprotettivo dopo la ricostruzione del legamento crociato anteriore (studio MOCHA) (MOCHA)

Dopo la ricostruzione del legamento crociato anteriore (LCA), i risultati riportati dal paziente sono migliorati 10 anni dopo l'intervento. Le concentrazioni di citochine, tuttavia, rimangono elevate anni dopo l'intervento chirurgico; oltre l'80% dei pazienti con lesioni combinate del LCA e del menisco presenta artrosi post-traumatica (PTOA) entro 10-15 anni dalla lesione. Poiché i nocicettori del dolore non si trovano nella cartilagine articolare, i risultati riportati dai pazienti migliorano nonostante la progressiva e irreversibile perdita di cartilagine, rendendo così il PTOA un "killer silenzioso". Poiché la perdita precoce della cartilagine progredisce senza dolore e disfunzione, la prevalenza della PTOA continua ad aumentare. Il PTOA ora rappresenta la causa più comune di invalidità militare.

I nostri recenti risultati illustrano la citochina a valle e l'attività enzimatica degradativa dopo la ricostruzione dell'ACL. La lesione del LCA e del menisco avvia una cascata biochimica che porta alla degradazione della cartilagine e questo processo comporta una risposta pro-infiammatoria sovraregolata con una risposta antinfiammatoria disregolata. Il trattamento antinfiammatorio intra-articolare a dose singola sembra ridurre la degradazione della cartilagine ialina poco dopo il momento della lesione sulla base delle misure del liquido sinoviale della degradazione del collagene di tipo II. L'ambiente infiammatorio intra-articolare al momento dell'intervento sembra predire lo stato sintomatologico del paziente due anni dopo; tuttavia, l'efficacia dei trattamenti antinfiammatori preoperatori nell'influenzare i sintomi del paziente o nel rallentare la progressione della PTOA a lungo termine non è ancora chiara. Una mancanza di efficacia negli interventi preoperatori può essere attribuita a un profondo stimolo infiammatorio da ricostruzione chirurgica del LCA. La cascata infiammatoria postoperatoria provoca la degradazione della cartilagine articolare e del menisco a causa degli enzimi che degradano la matrice, in particolare quelli che degradano il collagene di tipo II.

La PTOA colpisce l'intero organo articolare, compresa la cartilagine, la sinovia e l'osso. La progressione della PTOA è multiforme e include l'attivazione della via pro-infiammatoria del fattore nucleare Kappa-B (NFkB), un aumento dei macrofagi M1 pro-infiammatori, la senescenza cellulare e il rimodellamento osseo. Limitare la cascata biochimica attraverso un trattamento innovativo che modifica la malattia per mirare all'attività a monte tratterà potenzialmente tutti i componenti del ginocchio, riducendo così la risposta infiammatoria, riducendo il catabolismo della cartilagine e potenzialmente migliorando il rimodellamento osseo patologico osservato dopo la ricostruzione del LCA. La risposta proteomica precoce della PTOA è più simile all'artrite reumatoide infiammatoria che all'OA idiopatica; pertanto, gli agenti a lunga durata d'azione che regolano meglio l'attività delle citochine pro-infiammatorie possono limitare con maggior successo la distruzione dei tessuti. Riproponendo terapie approvate con comprovata efficacia immunitaria, potrebbe essere possibile una strategia prontamente disponibile e conveniente per la modifica della malattia.

Montelukast è stato approvato per la prima volta per uso clinico nel 1998 per la profilassi e il trattamento cronico dell'asma. Il farmaco inibisce selettivamente il recettore 1 del cisteinil leucotriene (CysLT1). Montelukast blocca le azioni del cisteinil leucotriene D4 (LTD4), prodotto attraverso la via dell'acido arachidonico. Questo segnale pro-infiammatorio viene rilasciato da diverse cellule, inclusi i mastociti infiammatori e gli eosinofili. Montelukast sembra anche indirizzare molteplici meccanismi PTOA inibendo i cisteinil leucotrieni. L'inibizione del cisteinil leucotriene in modelli animali e di laboratorio di PTOA ha portato all'eliminazione delle cellule senescenti, alla ridotta attivazione di NFkB, alla diminuzione delle concentrazioni di fattori pro-infiammatori e catabolici e di specie reattive dell'ossigeno (ROS) mentre aumentava l'espressione di fattori anti-infiammatori (inducendo anti- infiltrazione infiammatoria di macrofagi M2), inibendo l'osteoclastogenesi e migliorando la qualità ossea. Il nuovo uso di montelukast orale offre il potenziale di un trattamento che modifica la malattia per prevenire la perdita irreversibile della cartilagine dopo una lesione del LCA.