Ленватиниб, пембролизумаб и паклитаксел для лечения рецидивирующего рака эндометрия, эпителиального яичника, маточной трубы или первичного рака брюшины

Критерии включения:

• В это исследование будут включены участники, которым на день подписания информированного согласия исполнилось 18 лет.
• Женщины с гистологически подтвержденным раком эндометрия, эпителиальным раком яичников, раком маточной трубы или первичным раком брюшины (все гистологические подтипы)
• Пациенты должны пройти предшествующее лечение препаратами, содержащими платину, и, возможно, прошли 1-3 предшествующих курса лечения. Гормональная терапия и поддерживающая терапия (с бевацизумабом или ингибитором PARP) не засчитываются в число предшествующих курсов лечения.
• Пациенты с раком яичников, фаллопиевых труб или первичным раком брюшины должны быть резистентными к платине (прогрессирование менее 6 месяцев после завершения схемы, содержащей платину), или не быть кандидатами на дальнейшее лечение препаратами платины.
• Допускаются пациенты с дефицитом репарации несоответствия и без него.
• Предыдущие ингибиторы PD-1/PD-L1 разрешены, если это не был самый последний режим и лечение не было прекращено из-за побочных эффектов/токсичности. Предварительный еженедельный прием паклитаксела разрешен, если это не была самая последняя схема лечения и лечение не было прекращено из-за побочных эффектов/токсичности.
• Предварительная таргетная терапия, направленная на ангиогенез, разрешена, если лечение не было прекращено из-за побочных эффектов/токсичности.
• Наличие измеримого заболевания на основании RECIST 1.1. Поражения, расположенные в ранее облученной области, считаются измеримыми, если в таких поражениях продемонстрировано прогрессирование.

• Участница женского пола имеет право участвовать, если она не беременна, не кормит грудью и выполняется хотя бы одно из следующих условий:

  • Не женщина детородного возраста (WOCBP) согласно определению ИЛИ
  • WOCBP, который соглашается следовать рекомендациям по контрацепции в течение периода лечения и в течение не менее 4 месяцев (соответствует времени, необходимому для отмены любого исследуемого препарата(ов) MK и/или любого активного препарата сравнения/комбинации) плюс 30 дней (менструальный цикл) после последняя доза исследуемого препарата
• Участник (или законный представитель, если применимо) дает письменное информированное согласие на исследование.
• Предоставили архивный образец опухолевой ткани или недавно полученную основную или эксцизионную биопсию опухолевого поражения, ранее не облученного. Фиксированные формалином и залитые в парафин (FFPE) блоки тканей предпочтительнее предметных стекол. Вновь полученные биоптаты предпочтительнее архивных тканей.
• Иметь статус производительности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1.
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мкл (в течение 10 дней до начала исследуемого лечения)
• Тромбоциты >= 100 000/мкл (в течение 10 дней до начала исследуемого лечения)

• Гемоглобин >= 9,0 г/дл или >= 5,6 ммоль/л (в течение 10 дней до начала исследуемого лечения)

  • Критерии должны быть соблюдены без зависимости от эритропоэтина и без переливания эритроцитарной массы (pRBC) в течение последних 2 недель

• Креатинин = < 1,5 x верхний предел нормы (ULN) ИЛИ измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (скорость клубочковой фильтрации [СКФ] также может использоваться вместо креатинина или клиренса креатинина [CrCl]) >= 30 мл/мин для участника с креатинином уровни > 1,5 x ВГН учреждения (в течение 10 дней до начала исследуемого лечения)

  • Клиренс креатинина (CrCl) следует рассчитывать в соответствии с институциональным стандартом.
• Общий билирубин = < 1,5 x ВГН ИЛИ прямой билирубин = < ВГН для участников с уровнем общего билирубина > 1,5 x ВГН (в течение 10 дней до начала исследуемого лечения)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT]) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза [SGPT]) = < 2,5 x ULN (= < 5 x ULN для участников с метастазами в печень) (в течение 10 дней до начала исследуемого лечения)
• Международное нормализованное отношение (МНО) ИЛИ протромбиновое время (ПВ) активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) = < 1,5 x ВГН, если участник не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или аЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов (в течение 10 дней до к началу исследуемого лечения)

Критерий исключения:

• Женщина детородного возраста (WOCBP), у которой положительный тест мочи на беременность в течение 72 часов до регистрации.
• Получал предшествующую системную противораковую терапию, включая исследуемые агенты, в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче до включения в исследование. Пациенты могут не получать биопрепараты, таргетную терапию или иммунотерапию в течение 4 недель (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С). Гормональная терапия не считается противоопухолевой терапией.
• Прошел предыдущую лучевую терапию в течение 3 недель после начала исследуемого лечения. Участники должны были оправиться от всех отравлений, связанных с радиацией, не нуждаться в кортикостероидах и не иметь радиационного пневмонита. При паллиативном облучении (=< 2 недель лучевой терапии) при заболеваниях, не связанных с центральной нервной системой (ЦНС), допускается 2-недельный вымывание.
• Получил живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой убитые вирусные вакцины и разрешены; однако интраназальные вакцины против гриппа (например, FluMist) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются
• В настоящее время участвует или участвовал в исследовании исследуемого препарата или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.
• Имеет диагноз иммунодефицита или получает постоянную системную стероидную терапию (в дозах, превышающих 10 мг в день в эквиваленте преднизолона) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требовало активного лечения в течение последних 3 лет. Примечание. Участники с базальноклеточным раком кожи, плоскоклеточным раком кожи или раком in situ (например, карцинома молочной железы, рак шейки матки in situ), которые подверглись потенциально излечивающей терапии, не исключаются
• Имеются известные активные метастазы в ЦНС и/или карциноматозный менингит. Участники с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они радиологически стабильны, то есть без признаков прогрессирования в течение как минимум 4 недель при повторной визуализации (обратите внимание, что повторная визуализация должна выполняться во время скрининга исследования), клинически стабильны и не требуют лечения стероидами для по крайней мере за 14 дней до первой дозы исследуемого препарата
• Имеет тяжелую гиперчувствительность (>= степени 3) к пембролизумабу, ленватинибу или паклитакселу и/или любому из его вспомогательных веществ. Обратите внимание, что пациенты с гиперчувствительностью к паклитакселу имеют право на участие, если инфузия if может быть безопасно завершена с уменьшенной скоростью инфузии и премедикацией.
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
• Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит, который требовал стероидов или имеет текущий пневмонит
• Имеет известный анамнез гепатита В (определяется как реактивный поверхностный антиген гепатита В [HBsAg]) или известного активного вируса гепатита С (определяется как обнаружение РНК ВГС [качественный]) инфекции. Примечание: тестирование на гепатит В и гепатит С не требуется, за исключением случаев, когда пациент находится в группе риска или имеет симптомы или признаки гепатита.
• Имеет известную историю активного туберкулеза (Bacillus Tuberculosis)
• Пациенты с известным вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не допускаются из-за возможного фармакокинетического взаимодействия с пембролизумабом, ленватинибом и паклитакселом. Кроме того, эти пациенты подвергаются повышенному риску летальных инфекций при лечении костно-супрессивной терапией. Соответствующие исследования будут проведены у пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию по показаниям.
• Значительное сердечно-сосудистое заболевание
• Серьезная хирургическая процедура (например, лапаротомия, резекция кишечника) за 4 недели до начала приема исследуемого препарата.
• Степень нейропатии > 1
• Незаживающая рана, перелом кости или язва кожи
• Активная язвенная болезнь, воспалительное заболевание кишечника, язвенный колит или другое желудочно-кишечное заболевание с повышенным риском перфорации; Наличие в анамнезе абдоминального свища, перфорации желудочно-кишечного тракта или внутрибрюшного абсцесса в течение 4 недель до введения первой дозы исследуемого препарата
• Пациенты с непроходимостью тонкой или толстой кишки в анамнезе в течение 2 недель после скрининга или с активной частичной непроходимостью тонкой кишки или чрескожной эндоскопической гастростомией (ЧЭГ) с трубкой
• Серьезная/активная инфекция или инфекция, требующая парентерального введения антибиотиков

• Значительное артериальное или венозное тромбоэмболическое заболевание или сосудистые нарушения в течение 6 месяцев до введения первой дозы исследуемого препарата, включая, помимо прочего:

  • Нарушение мозгового кровообращения (ЦВА) или транзиторная ишемическая атака (ТИА)
  • Периферическая ишемия > 2 степени (в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений [CTCAE], версия 4.03)
  • Артериальное тромботическое событие
  • Пациенты с тромбозом глубоких вен или легочной эмболией в анамнезе менее 3 месяцев до включения в исследование должны быть исключены. Тем не менее, если пациенты находятся на терапевтической антикоагулянтной терапии, а тромбоз глубоких вен (ТГВ)/эмболия легочной артерии (ТЭЛА) клинически стабилен или улучшился на фоне антикоагулянтной терапии в течение > 3 месяцев, пациенты соответствуют критериям.
  • Необходимо исключить пациентов с нарушениями свертываемости крови в анамнезе.
• Значительные нарушения свертываемости крови в течение 6 месяцев до введения первой дозы исследуемого препарата.
• Неспособность глотать таблетки, синдром мальабсорбции или желудочно-кишечные заболевания, серьезно влияющие на всасывание исследуемых препаратов, обширная резекция желудка или тонкой кишки или операция обходного желудочного анастомоза
• Имеет историю или текущие доказательства любого состояния, терапии или лабораторных отклонений, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать, по мнению лечащего следователя
• Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в выполнении требований исследования.
• Беременность или кормление грудью, или ожидается зачатие в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с визита для скрининга и до 120 дней после последней дозы пробного лечения. Беременные женщины исключены из этого исследования из-за возможности тератогенного или абортивного действия. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери ленватинибом, грудное вскармливание следует прекратить, если мать получает лечение ленватинибом. Эти потенциальные риски могут также относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании.