Lenvatinib, pembrolizumab y paclitaxel para el tratamiento del cáncer de endometrio, epitelial de ovario, de trompas de Falopio o peritoneal primario recidivante

Criterios de inclusión:

• Los participantes que tengan al menos 18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado se inscribirán en este estudio.
• Mujeres con cáncer de endometrio confirmado histológicamente, cáncer de ovario epitelial, cáncer de trompa de Falopio o cáncer peritoneal primario (todos los subtipos histológicos)
• Los pacientes deben haber recibido un tratamiento previo con un régimen que contenga platino y pueden haber recibido de 1 a 3 regímenes anteriores. La terapia hormonal y la terapia de mantenimiento (con bevacizumab o inhibidor de PARP) no cuentan para el número de tratamientos previos
• Los pacientes con cáncer de ovario, de trompas de Falopio o peritoneal primario deben ser resistentes al platino (progresión < 6 meses después de completar un régimen que contiene platino) o no ser candidatos para un tratamiento adicional con platino
• Se permiten pacientes con y sin deficiencia de reparación de desajustes.
• Los inhibidores de PD-1/PD-L1 anteriores están permitidos siempre que este no sea el régimen más reciente y el tratamiento no se haya interrumpido debido a efectos secundarios/toxicidad. Se permite el paclitaxel semanal anterior siempre que no sea el régimen más reciente y el tratamiento no se haya interrumpido debido a efectos secundarios/toxicidad
• La terapia dirigida previa dirigida a la angiogénesis está permitida siempre que el tratamiento no se haya interrumpido debido a efectos secundarios/toxicidad
• Tener una enfermedad medible basada en RECIST 1.1. Las lesiones situadas en un área previamente irradiada se consideran medibles si se ha demostrado progresión en dichas lesiones.

• Una participante femenina es elegible para participar si no está embarazada, no está amamantando y se aplica al menos una de las siguientes condiciones:

  • No es una mujer en edad fértil (WOCBP) como se define O
  • Una WOCBP que acepta seguir la guía anticonceptiva durante el período de tratamiento y durante al menos 4 meses (correspondiente al tiempo necesario para eliminar cualquier tratamiento del estudio MK o cualquier comparador/combinación activo) más 30 días (un ciclo de menstruación) después la última dosis del tratamiento del estudio
• El participante (o su representante legalmente aceptable, si corresponde) brinda su consentimiento informado por escrito para el ensayo.
• Haber proporcionado una muestra de tejido tumoral de archivo o una biopsia central o por escisión recién obtenida de una lesión tumoral no irradiada previamente. Se prefieren los bloques de tejido embebidos en parafina y fijados en formalina (FFPE) a los portaobjetos. Se prefieren las biopsias recién obtenidas al tejido archivado.
• Tener un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 a 1.
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) >= 1500/uL (dentro de los 10 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio)
• Plaquetas >= 100 000/uL (dentro de los 10 días previos al inicio del tratamiento del estudio)

• Hemoglobina >= 9,0 g/dl o >= 5,6 mmol/l (dentro de los 10 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio)

  • Los criterios deben cumplirse sin dependencia de eritropoyetina y sin transfusión de glóbulos rojos concentrados (pRBC) en las últimas 2 semanas

• Creatinina =< 1,5 x límite superior de lo normal (LSN) O aclaramiento de creatinina medido o calculado (la tasa de filtración glomerular [GFR] también se puede usar en lugar de la creatinina o el aclaramiento de creatinina [CrCl]) >= 30 ml/min para participantes con creatinina niveles > 1,5 x ULN institucional (dentro de los 10 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio)

  • El aclaramiento de creatinina (CrCl) debe calcularse según el estándar institucional
• Bilirrubina total =< 1,5 x ULN O bilirrubina directa =< ULN para participantes con niveles de bilirrubina total > 1,5 x ULN (dentro de los 10 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT]) y alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico pirúvica sérica [SGPT]) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN para participantes con metástasis hepática) (dentro de 10 días antes del inicio del tratamiento del estudio)
• Índice internacional normalizado (INR) O tiempo de protrombina (PT) tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) = < 1,5 x LSN, a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o el aPTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes (dentro de los 10 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio)

Criterio de exclusión:

• Una mujer en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) que tiene una prueba de embarazo en orina positiva dentro de las 72 horas anteriores al registro.
• Ha recibido tratamiento anticanceroso sistémico previo, incluidos agentes en investigación, dentro de las 4 semanas o 5 semividas, lo que sea más corto, antes del ingreso al estudio. Es posible que los pacientes no hayan recibido productos biológicos, terapia dirigida o inmunoterapia durante 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C). La terapia hormonal no se considera terapia antineoplásica.
• Ha recibido radioterapia previa dentro de las 3 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio. Los participantes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no requerir corticosteroides y no haber tenido neumonitis por radiación. Se permite un período de lavado de 2 semanas para la radiación paliativa (= < 2 semanas de radioterapia) para enfermedades no relacionadas con el sistema nervioso central (SNC).
• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas de virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., FluMist) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas
• Está participando actualmente o ha participado en un estudio de un agente en investigación o ha usado un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos (en dosis que superan los 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o ha requerido tratamiento activo en los últimos 3 años. Nota: Los participantes con carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel o carcinoma in situ (p. carcinoma de mama, cáncer de cuello uterino in situ) que se hayan sometido a una terapia potencialmente curativa no están excluidas
• Tiene metástasis activas conocidas del SNC y/o meningitis carcinomatosa. Los participantes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén radiológicamente estables, es decir, sin evidencia de progresión durante al menos 4 semanas mediante imágenes repetidas (tenga en cuenta que las imágenes repetidas deben realizarse durante la selección del estudio), clínicamente estables y sin necesidad de tratamiento con esteroides para al menos 14 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio
• Tiene hipersensibilidad severa (>= grado 3) a pembrolizumab, lenvatinib o paclitaxel y/o cualquiera de sus excipientes. Tenga en cuenta que los pacientes con hipersensibilidad al paclitaxel son elegibles si la infusión se puede completar de manera segura con velocidades de infusión reducidas y premedicación
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
• Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis actual
• Tiene antecedentes conocidos de hepatitis B (definida como antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] reactivo) o infección activa conocida por el virus de la hepatitis C (definida como ARN del VHC [cualitativo] detectado). Nota: no se requieren pruebas de hepatitis B y hepatitis C a menos que el paciente esté en riesgo o tenga síntomas o signos de hepatitis.
• Tiene antecedentes conocidos de TB activa (Bacillus Tuberculosis)
• Los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con pembrolizumab, lenvatinib y paclitaxel. Además, estos pacientes tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando reciben tratamiento supresor de la médula ósea. Se llevarán a cabo estudios apropiados en pacientes que reciben terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado.
• Enfermedad cardiovascular importante
• Procedimiento quirúrgico mayor (p. laparotomía, resección intestinal) 4 semanas antes del inicio del fármaco del estudio.
• Grado de neuropatía > 1
• Herida que no cicatriza, fractura ósea o úlcera cutánea
• Enfermedad de úlcera péptica activa, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerosa u otra afección gastrointestinal con mayor riesgo de perforación; antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal en las 4 semanas anteriores a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio
• Pacientes que tienen antecedentes de obstrucción del intestino delgado o grueso dentro de las 2 semanas posteriores a la selección o que tienen una obstrucción parcial activa del intestino delgado o una sonda de gastrostomía endoscópica percutánea (PEG).
• Infección grave/activa o infección que requiere antibióticos parenterales

• Enfermedad tromboembólica arterial o venosa significativa o trastornos vasculares en los 6 meses anteriores a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio, incluidos, entre otros:

  • Accidente cerebrovascular (ACV) o ataque isquémico transitorio (AIT)
  • Isquemia periférica > grado 2 (según Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versión 4.03)
  • Evento trombótico arterial
  • Se deben excluir los pacientes que tengan antecedentes de trombosis venosa profunda o embolia pulmonar < 3 meses antes de la inscripción. Sin embargo, si los pacientes reciben anticoagulación terapéutica y la trombosis venosa profunda (TVP)/embolia pulmonar (EP) se ha mantenido clínicamente estable o ha mejorado con la anticoagulación durante > 3 meses, los pacientes son elegibles.
  • Los pacientes con antecedentes de trastornos de la coagulación deben ser excluidos.
• Trastornos hemorrágicos significativos en los 6 meses anteriores a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio
• Incapacidad para tragar pastillas, síndrome de malabsorción o enfermedad gastrointestinal que afecta gravemente la absorción de los fármacos del estudio, resección importante del estómago o del intestino delgado o procedimiento de derivación gástrica
• Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del sujeto durante todo el estudio o no es lo mejor para el sujeto participar. a juicio del investigador tratante
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
• Está embarazada o amamantando, o espera concebir dentro de la duración prevista del estudio, desde la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento de prueba. Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio debido al potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con lenvatinib, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con lenvatinib. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio.