Lenvatinib, Pembrolizumab e Paclitaxel per il trattamento del carcinoma endometriale ricorrente, ovarico epiteliale, delle tube di Falloppio o del carcinoma peritoneale primario

Criterio di inclusione:

• I partecipanti che hanno almeno 18 anni di età il giorno della firma del consenso informato saranno arruolati in questo studio
• Donne con carcinoma endometriale confermato istologicamente, carcinoma ovarico epiteliale, carcinoma delle tube di Falloppio o carcinoma peritoneale primario (tutti i sottotipi istologici)
• I pazienti devono aver ricevuto un trattamento precedente con un regime contenente platino e possono aver ricevuto 1-3 regimi precedenti. La terapia ormonale e la terapia di mantenimento (con bevacizumab o inibitore di PARP) non vengono conteggiate nel numero di trattamenti precedenti
• Le pazienti con carcinoma ovarico, delle tube di Falloppio o peritoneale primario devono essere resistenti al platino (progressione < 6 mesi dopo il completamento di un regime contenente platino) o non essere candidate per un ulteriore trattamento a base di platino
• Sono ammessi pazienti con e senza deficit di riparazione del mismatch
• I precedenti inibitori PD-1/PD-L1 sono consentiti purché questo non fosse il regime più recente e il trattamento non sia stato interrotto a causa di effetti collaterali/tossicità. Paclitaxel settimanale precedente è consentito purché questo non fosse il regime più recente e il trattamento non sia stato interrotto a causa di effetti collaterali/tossicità
• È consentita una precedente terapia mirata mirata all'angiogenesi purché il trattamento non sia stato interrotto a causa di effetti collaterali/tossicità
• Avere una malattia misurabile basata su RECIST 1.1. Le lesioni situate in un'area precedentemente irradiata sono considerate misurabili se è stata dimostrata la progressione in tali lesioni

• Una partecipante di sesso femminile è idonea a partecipare se non è incinta, non sta allattando e si applica almeno una delle seguenti condizioni:

  • Non una donna in età fertile (WOCBP) come definita OR
  • Un WOCBP che accetta di seguire la guida contraccettiva durante il periodo di trattamento e per almeno 4 mesi (corrispondenti al tempo necessario per eliminare qualsiasi trattamento in studio MK e/o qualsiasi comparatore/combinazione attiva) più 30 giorni (un ciclo mestruale) dopo l'ultima dose del trattamento in studio
• Il partecipante (o un rappresentante legalmente riconosciuto se applicabile) fornisce il consenso informato scritto per la sperimentazione
• Avere fornito un campione di tessuto tumorale d'archivio o una biopsia core o escissionale appena ottenuta di una lesione tumorale non precedentemente irradiata. I blocchi di tessuto fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE) sono preferiti ai vetrini. Le biopsie appena ottenute sono preferite al tessuto archiviato.
• Avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) da 0 a 1.
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1500/uL (entro 10 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio)
• Piastrine >= 100.000/uL (entro 10 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio)

• Emoglobina >= 9,0 g/dL o >= 5,6 mmol/L (entro 10 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio)

  • I criteri devono essere soddisfatti senza dipendenza da eritropoietina e senza trasfusione di globuli rossi concentrati (pRBC) nelle ultime 2 settimane

• Creatinina = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) O clearance della creatinina misurata o calcolata (la velocità di filtrazione glomerulare [GFR] può essere utilizzata anche al posto della creatinina o della clearance della creatinina [CrCl]) >= 30 mL/min per i partecipanti con creatinina livelli > 1,5 x ULN istituzionale (entro 10 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio)

  • La clearance della creatinina (CrCl) deve essere calcolata secondo lo standard istituzionale
• Bilirubina totale = < 1,5 x ULN OPPURE bilirubina diretta = < ULN per i partecipanti con livelli di bilirubina totale > 1,5 x ULN (entro 10 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT]) e alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammico piruvico transaminasi [SGPT]) = < 2,5 x ULN (= < 5 x ULN per i partecipanti con metastasi epatiche) (entro 10 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio)
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) O tempo di protrombina (PT) tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT) = < 1,5 x ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o aPTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti (entro 10 giorni prima all'inizio del trattamento in studio)

Criteri di esclusione:

• Una donna in età fertile (WOCBP) che ha un test di gravidanza sulle urine positivo entro 72 ore prima della registrazione.
• - Ha ricevuto una precedente terapia antitumorale sistemica inclusi agenti sperimentali entro 4 settimane o 5 emivite, a seconda di quale sia più breve prima dell'ingresso nello studio. I pazienti potrebbero non aver ricevuto farmaci biologici, terapia mirata o immunoterapia per 4 settimane (6 settimane per nitrosouree o mitomicina C). La terapia ormonale non è considerata terapia antineoplastica.
• - Ha ricevuto una precedente radioterapia entro 3 settimane dall'inizio del trattamento in studio. I partecipanti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non richiedere corticosteroidi e non aver avuto polmonite da radiazioni. È consentito un periodo di sospensione di 2 settimane per le radiazioni palliative (=< 2 settimane di radioterapia) per le malattie del sistema nervoso non centrale (SNC)
• - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. I vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. FluMist) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti
• Sta attualmente partecipando o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
• Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica cronica (in dosi superiori a 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio
• Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o ha richiesto un trattamento attivo negli ultimi 3 anni. Nota: i partecipanti con carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle o carcinoma in situ (ad es. carcinoma mammario, carcinoma cervicale in situ) che hanno subito una terapia potenzialmente curativa non sono escluse
• Ha metastasi attive note del SNC e/o meningite carcinomatosa. I partecipanti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano radiologicamente stabili, cioè senza evidenza di progressione per almeno 4 settimane mediante imaging ripetuto (si noti che l'imaging ripetuto deve essere eseguito durante lo screening dello studio), clinicamente stabili e senza necessità di trattamento con steroidi per almeno 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio
• - Presenta grave ipersensibilità (>= grado 3) a pembrolizumab, lenvatinib o paclitaxel e/o a uno qualsiasi dei suoi eccipienti. Si noti che i pazienti con ipersensibilità al paclitaxel sono idonei se l'infusione può essere completata in sicurezza con velocità di infusione ridotte e premedicazione
• Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico
• Ha una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o ha una polmonite in corso
• Ha una storia nota di epatite B (definita come antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o infezione da virus dell'epatite C attiva nota (definita come HCV RNA [qualitativo] rilevata). Nota: non è richiesto alcun test per l'epatite B e l'epatite C a meno che il paziente non sia a rischio o presenti sintomi o segni di epatite
• Ha una storia nota di tubercolosi attiva (Bacillus Tuberculosis)
• I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei a causa delle potenziali interazioni farmacocinetiche con pembrolizumab, lenvatinib e paclitaxel. Inoltre, questi pazienti sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo. Studi appropriati saranno intrapresi in pazienti sottoposti a terapia antiretrovirale di combinazione quando indicato
• Malattia cardiovascolare significativa
• Interventi di chirurgia maggiore (ad es. laparotomia, resezione intestinale) 4 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio.
• Grado di neuropatia > 1
• Ferita che non guarisce, frattura ossea o ulcera cutanea
• Ulcera peptica attiva, malattia infiammatoria intestinale, colite ulcerosa o altra condizione gastrointestinale con aumentato rischio di perforazione; storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale nelle 4 settimane precedenti la somministrazione della prima dose del farmaco in studio
• Pazienti che hanno una storia di ostruzione dell'intestino tenue o crasso entro 2 settimane dallo screening o che hanno un'ostruzione parziale attiva dell'intestino tenue o un tubo per gastrostomia endoscopica percutanea (PEG)
• Infezione grave/attiva o infezione che richiede antibiotici parenterali

• Malattia tromboembolica arteriosa o venosa significativa o disturbi vascolari entro 6 mesi prima della somministrazione della prima dose del farmaco oggetto dello studio, inclusi, a titolo esemplificativo ma non esaustivo:

  • Accidente cerebrovascolare (CVA) o attacco ischemico transitorio (TIA)
  • Ischemia periferica > grado 2 (secondo Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versione 4.03)
  • Evento trombotico arterioso
  • Devono essere esclusi i pazienti che hanno una storia di trombosi venosa profonda o embolia polmonare < 3 mesi prima dell'arruolamento. Tuttavia, se i pazienti sono in terapia anticoagulante e la trombosi venosa profonda (TVP)/embolia polmonare (EP) è stata clinicamente stabile o è migliorata con l'anticoagulazione per > 3 mesi, i pazienti sono ammissibili.
  • I pazienti con anamnesi di disturbi della coagulazione devono essere esclusi
• Disturbi emorragici significativi entro 6 mesi prima della somministrazione della prima dose del farmaco oggetto dello studio
• Incapacità di deglutire le pillole, sindrome da malassorbimento o malattia gastrointestinale che influisce gravemente sull'assorbimento dei farmaci oggetto dello studio, resezione maggiore dello stomaco o dell'intestino tenue o procedura di bypass gastrico
• Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante
• Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo
• È incinta o sta allattando o prevede di concepire entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento di prova. Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio a causa del potenziale di effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con lenvatinib, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con lenvatinib. Questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio