Lenvatinib, Pembrolizumab och Paclitaxel för behandling av återkommande endometrie-, epitelial-, äggledare- eller primär bukcancer

Inklusionskriterier:

• Deltagare som är minst 18 år på dagen för undertecknandet av informerat samtycke kommer att registreras i denna studie
• Kvinnor med histologiskt bekräftad endometriecancer, epitelial äggstockscancer, äggledarcancer eller primär peritonealcancer (alla histologiska subtyper)
• Patienter måste ha fått tidigare behandling med en platina-innehållande kur och kan ha fått 1-3 tidigare kurer. Hormonbehandling och underhållsbehandling (med bevacizumab eller PARP-hämmare) räknas inte in i antalet tidigare behandlingar
• Patienter med äggstockscancer, äggledare eller primär peritonealcancer måste vara platinaresistenta (progression < 6 månader efter avslutad behandling som innehåller platina) eller inte vara en kandidat för ytterligare platinabehandling
• Patienter med och utan missmatch reparationsbrist är tillåtna
• Tidigare PD-1/PD-L1-hämmare är tillåtna så länge som detta inte var den senaste behandlingen och behandlingen inte avbröts på grund av biverkningar/toxicitet. Tidigare veckovis paklitaxel är tillåtet så länge som detta inte var den senaste kuren och behandlingen inte avbröts på grund av biverkningar/toxicitet
• Tidigare riktad terapi inriktad på angiogenes är tillåten så länge behandlingen inte avbröts på grund av biverkningar/toxicitet
• Har mätbar sjukdom baserat på RECIST 1.1. Lesioner belägna i ett tidigare bestrålat område anses mätbara om progression har påvisats i sådana lesioner

• En kvinnlig deltagare är berättigad att delta om hon inte är gravid, inte ammar och minst ett av följande villkor gäller:

  • Inte en kvinna i fertil ålder (WOCBP) enligt definitionen ELLER
  • En WOCBP som samtycker till att följa preventivmedelsvägledningen under behandlingsperioden och i minst 4 månader (motsvarande tid som behövs för att eliminera eventuell studiebehandling[s] MK och eller någon aktiv komparator/kombination) plus 30 dagar (en menstruationscykel) efter den sista dosen av studiebehandlingen
• Deltagaren (eller juridiskt godtagbar representant om tillämpligt) lämnar skriftligt informerat samtycke för prövningen
• Har tillhandahållit arkiverat tumörvävnadsprov eller nyligen erhållen kärn- eller excisionsbiopsi av en tumörskada som inte tidigare bestrålats. Formalinfixerade, paraffininbäddade (FFPE) vävnadsblock föredras framför objektglas. Nyligen erhållna biopsier föredras framför arkiverad vävnad.
• Ha en prestationsstatus för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 till 1.
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1500/uL (inom 10 dagar före start av studiebehandling)
• Trombocyter >= 100 000/uL (inom 10 dagar före start av studiebehandling)

• Hemoglobin >= 9,0 g/dL eller >= 5,6 mmol/L (inom 10 dagar före start av studiebehandling)

  • Kriterierna måste uppfyllas utan erytropoietinberoende och utan transfusion av packade röda blodkroppar (pRBC) inom de senaste 2 veckorna

• Kreatinin =< 1,5 x övre normalgräns (ULN) ELLER uppmätt eller beräknad kreatininclearance (glomerulär filtrationshastighet [GFR] kan också användas i stället för kreatinin eller kreatininclearance [CrCl]) >= 30 ml/min för deltagare med kreatinin nivåer > 1,5 x institutionell ULN (inom 10 dagar före start av studiebehandling)

  • Kreatininclearance (CrCl) ska beräknas per institutionell standard
• Totalt bilirubin =< 1,5 x ULN ELLER direkt bilirubin =< ULN för deltagare med totala bilirubinnivåer > 1,5 x ULN (inom 10 dagar innan studiebehandlingen påbörjas)
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT]) och alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamin-pyrodruvtransaminas [SGPT]) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN för deltagare med levermetastaser) (inom 10 dagar) innan studiebehandlingen påbörjas)
• Internationellt normaliserat förhållande (INR) ELLER protrombintid (PT) aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN om inte deltagaren får antikoagulantbehandling så länge som PT eller aPTT ligger inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia (inom 10 dagar före till studiestart)

Exklusions kriterier:

• En kvinna i barnfödselpotential (WOCBP) som har ett positivt uringraviditetstest inom 72 timmar före registrering.
• Har tidigare fått systemisk anticancerbehandling inklusive prövningsmedel inom 4 veckor eller 5 halveringstider, beroende på vilket som är kortast innan studiestart. Patienter kanske inte har fått biologiska läkemedel, riktad behandling eller immunterapi under 4 veckor (6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin C). Hormonbehandling anses inte vara antineoplastisk behandling.
• Har tidigare fått strålbehandling inom 3 veckor efter påbörjad studiebehandling. Deltagarna måste ha återhämtat sig från alla strålningsrelaterade toxiciteter, inte behöva kortikosteroider och inte ha haft strålningspneumonit. En 2-veckors tvättning är tillåten för palliativ strålning (=< 2 veckors strålbehandling) mot sjukdomar i icke-centrala nervsystemet (CNS)
• Har fått ett levande vaccin inom 30 dagar före den första dosen av studieläkemedlet. Säsongsinfluensavaccin för injektion är i allmänhet dödade virusvacciner och är tillåtna; dock är intranasala influensavacciner (t.ex. FluMist) levande försvagade vacciner och är inte tillåtna
• Deltar för närvarande i eller har deltagit i en studie av ett prövningsmedel eller har använt en prövningsapparat inom 4 veckor före den första dosen av studiebehandlingen.
• Har diagnosen immunbrist eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i dos som överstiger 10 mg dagligen av prednisonekvivalenter) eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av studieläkemedlet
• Har en känd ytterligare malignitet som fortskrider eller har krävt aktiv behandling under de senaste 3 åren. Obs: Deltagare med basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden eller karcinom in situ (t.ex. bröstkarcinom, livmoderhalscancer in situ) som har genomgått potentiellt botande behandling är inte uteslutna
• Har kända aktiva CNS-metastaser och/eller karcinomatös meningit. Deltagare med tidigare behandlade hjärnmetastaser får delta förutsatt att de är radiologiskt stabila, d.v.s. utan tecken på progression i minst 4 veckor genom upprepad bildtagning (observera att den upprepade bildtagningen bör utföras under studiescreening), kliniskt stabila och utan krav på steroidbehandling för minst 14 dagar före första dos av studiebehandlingen
• Har allvarlig överkänslighet (>= grad 3) mot pembrolizumab, lenvatinib eller paklitaxel och/eller något av dess hjälpämnen. Observera att patienter med paklitaxelöverkänslighet är berättigade om if-infusionen säkert kan slutföras med reducerad infusionshastighet och premedicinering
• Har aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling
• Har en historia av (icke-infektiös) pneumonit som krävde steroider eller har pågående pneumonit
• Har en känd historia av hepatit B (definierad som hepatit B ytantigen [HBsAg] reaktivt) eller känt aktivt hepatit C-virus (definierat som HCV RNA [kvalitativ] detekteras) infektion. Obs: inga tester för hepatit B och hepatit C krävs om inte patienten löper risk för, eller har symtom eller tecken på, hepatit
• Har en känd historia av aktiv TB (Bacillus Tuberculosis)
• Kända humant immunbristvirus (HIV)-positiva patienter på antiretroviral kombinationsterapi är inte kvalificerade på grund av risken för farmakokinetiska interaktioner med pembrolizumab, lenvatinib och paklitaxel. Dessutom löper dessa patienter en ökad risk för dödliga infektioner när de behandlas med märgsuppressiv terapi. Lämpliga studier kommer att genomföras på patienter som får antiretroviral kombinationsbehandling när så är indicerat
• Betydande hjärt-kärlsjukdom
• Större kirurgiska ingrepp (t.ex. laparotomi, tarmresektion) 4 veckor före start av studieläkemedlet.
• Neuropati grad > 1
• Icke-läkande sår, benfraktur eller hudsår
• Aktiv magsårsjukdom, inflammatorisk tarmsjukdom, ulcerös kolit eller annat gastrointestinalt tillstånd med ökad risk för perforering; historia av bukfistel, gastrointestinal perforation eller intraabdominal abscess inom 4 veckor före administrering av den första dosen av studieläkemedlet
• Patienter som har en historia av tunn- eller tjocktarmsobstruktion inom 2 veckor efter screening eller som har en aktiv partiell tunntarmsobstruktion eller perkutan endoskopisk gastrostomi (PEG)-slang
• Allvarlig/aktiv infektion eller infektion som kräver parenteral antibiotika

• Betydande arteriell eller venös tromboembolisk sjukdom eller vaskulära störningar inom 6 månader före administrering av den första dosen av studieläkemedlet, inklusive inte begränsat till:

  • Cerebrovaskulär olycka (CVA) eller transient ischemisk attack (TIA)
  • Perifer ischemi > grad 2 (enligt Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] version 4.03)
  • Arteriell trombotisk händelse
  • Patienter som har en historia av djup ventrombos eller lungemboli < 3 månader före inskrivningen måste uteslutas. Om patienterna är på terapeutisk antikoagulering och djup ventrombos (DVT)/lungemboli (PE) har varit kliniskt stabil eller förbättrad med antikoagulering i > 3 månader, är patienterna berättigade.
  • Patienter med en historia av koagulationsstörningar måste uteslutas
• Signifikanta blödningsrubbningar inom 6 månader före administrering av den första dosen av studieläkemedlet
• Oförmåga att svälja piller, malabsorptionssyndrom eller gastrointestinala sjukdomar som allvarligt påverkar absorptionen av studieläkemedel, större resektion av magen eller tunntarmen eller gastric bypass-procedur
• Har en historia eller aktuella bevis på något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra studiens resultat, störa försökspersonens deltagande under hela studiens varaktighet, eller som inte är i försökspersonens bästa intresse att delta, enligt den behandlande utredarens uppfattning
• Har kända psykiatriska störningar eller missbruksproblem som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången
• Är gravid eller ammar, eller förväntar sig att bli gravid inom den beräknade varaktigheten av studien, med början med screeningbesöket till och med 120 dagar efter den sista dosen av provbehandlingen. Gravida kvinnor utesluts från denna studie på grund av risken för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till mammans behandling med lenvatinib, bör amningen avbrytas om mamman behandlas med lenvatinib. Dessa potentiella risker kan även gälla andra medel som används i denna studie