Lenvatinib, Pembrolizumab und Paclitaxel zur Behandlung von rezidivierendem Endometrium-, Epithel-Eierstock-, Eileiter- oder primärem Peritonealkrebs

Einschlusskriterien:

• Teilnehmer, die am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt sind, werden in diese Studie aufgenommen
• Frauen mit histologisch gesichertem Endometriumkarzinom, epithelialem Ovarialkarzinom, Eileiterkarzinom oder primärem Peritonealkarzinom (alle histologischen Subtypen)
• Die Patienten müssen eine vorherige Behandlung mit einem platinhaltigen Regime erhalten haben und können 1-3 vorherige Regime erhalten haben. Hormontherapie und Erhaltungstherapie (mit Bevacizumab oder PARP-Hemmer) werden nicht auf die Anzahl der Vorbehandlungen angerechnet
• Patienten mit Ovarial-, Eileiter- oder primärem Peritonealkrebs müssen platinresistent sein (Progression < 6 Monate nach Abschluss einer platinhaltigen Therapie) oder kein Kandidat für eine weitere Platinbehandlung sein
• Patienten mit und ohne Mismatch-Repair-Defizienz sind erlaubt
• Frühere PD-1/PD-L1-Hemmer sind erlaubt, solange dies nicht die letzte Behandlung war und die Behandlung nicht aufgrund von Nebenwirkungen/Toxizität abgebrochen wurde. Vorheriges wöchentliches Paclitaxel ist erlaubt, solange dies nicht das letzte Regime war und die Behandlung nicht aufgrund von Nebenwirkungen/Toxizität abgebrochen wurde
• Eine vorherige zielgerichtete Therapie, die auf die Angiogenese abzielt, ist zulässig, solange die Behandlung nicht aufgrund von Nebenwirkungen/Toxizität abgebrochen wurde
• Eine messbare Krankheit basierend auf RECIST 1.1 haben. Läsionen, die sich in einem zuvor bestrahlten Bereich befinden, gelten als messbar, wenn bei solchen Läsionen eine Progression nachgewiesen wurde

• Eine weibliche Teilnehmerin ist teilnahmeberechtigt, wenn sie nicht schwanger ist, nicht stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

  • Keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) im Sinne von OR
  • Ein WOCBP, der sich bereit erklärt, die Verhütungsrichtlinien während des Behandlungszeitraums und für mindestens 4 Monate (entsprechend der Zeit, die benötigt wird, um alle Studienbehandlung(en) MK und / oder alle aktiven Vergleichspräparate / Kombinationen zu eliminieren) plus 30 Tage (ein Menstruationszyklus) danach die letzte Dosis des Studienmedikaments
• Der Teilnehmer (oder gegebenenfalls ein gesetzlich zulässiger Vertreter) erteilt eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie
• Eine archivierte Tumorgewebeprobe oder eine neu erhaltene Kern- oder Exzisionsbiopsie einer zuvor nicht bestrahlten Tumorläsion bereitgestellt haben. Formalinfixierte, in Paraffin eingebettete (FFPE) Gewebeblöcke werden Objektträgern vorgezogen. Neu gewonnene Biopsien werden archiviertem Gewebe vorgezogen.
• einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1 haben.
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1500/uL (innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung)
• Thrombozyten >= 100.000/µL (innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung)

• Hämoglobin >= 9,0 g/dl oder >= 5,6 mmol/l (innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung)

  • Die Kriterien müssen ohne Erythropoietin-Abhängigkeit und ohne Transfusion von Erythrozytenkonzentraten (pRBC) innerhalb der letzten 2 Wochen erfüllt sein

• Kreatinin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (glomeruläre Filtrationsrate [GFR] kann auch anstelle von Kreatinin oder Kreatinin-Clearance [CrCl] verwendet werden) >= 30 ml/min für Teilnehmer mit Kreatinin Spiegel > 1,5 x ULN der Institution (innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung)

  • Die Kreatinin-Clearance (CrCl) sollte nach institutionellem Standard berechnet werden
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x ULN ODER direktes Bilirubin = < ULN für Teilnehmer mit Gesamtbilirubinwerten > 1,5 x ULN (innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT]) und Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x ULN (= < 5 x ULN für Teilnehmer mit Lebermetastasen) (innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung)
• Internationales normalisiertes Verhältnis (INR) ODER Prothrombinzeit (PT) aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) = < 1,5 x ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder aPTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegt (innerhalb von 10 Tagen vor zum Beginn der Studienbehandlung)

Ausschlusskriterien:

• Eine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP), die innerhalb von 72 Stunden vor der Registrierung einen positiven Urin-Schwangerschaftstest hat.
• Hat eine vorherige systemische Krebstherapie erhalten, einschließlich Prüfsubstanzen innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Wert vor dem Studieneintritt kürzer ist. Patienten dürfen seit 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) keine Biologika, zielgerichtete Therapie oder Immuntherapie erhalten haben. Die Hormontherapie gilt nicht als antineoplastische Therapie.
• Hat innerhalb von 3 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung eine vorherige Strahlentherapie erhalten. Die Teilnehmer müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben, keine Kortikosteroide benötigen und keine Strahlenpneumonitis gehabt haben. Bei palliativer Bestrahlung (= < 2 Wochen Strahlentherapie) bei Erkrankungen des nicht-zentralen Nervensystems (ZNS) ist eine 2-wöchige Auswaschung zulässig
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen Lebendimpfstoff erhalten. Impfstoffe gegen saisonale Influenza zur Injektion sind im Allgemeinen Impfstoffe gegen abgetötete Viren und erlaubt; Intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. FluMist) sind jedoch attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht zulässig
• Ist derzeit an einer Studie mit einem Prüfpräparat beteiligt oder hat daran teilgenommen oder hat innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung ein Prüfgerät verwendet.
• Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine chronische systemische Steroidtherapie (in einer Dosierung von mehr als 10 mg täglich Prednisonäquivalent) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder innerhalb der letzten 3 Jahre eine aktive Behandlung erfordert hat. Hinweis: Teilnehmer mit Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ (z. Mammakarzinom, Zervixkarzinom in situ), die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden, sind nicht ausgeschlossen
• Hat bekannte aktive ZNS-Metastasen und/oder karzinomatöse Meningitis. Teilnehmer mit vorbehandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie radiologisch stabil sind, d. h. ohne Anzeichen einer Progression für mindestens 4 Wochen durch wiederholte Bildgebung (beachten Sie, dass die wiederholte Bildgebung während des Studien-Screenings durchgeführt werden sollte), klinisch stabil und ohne die Notwendigkeit einer Steroidbehandlung für mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
• Hat eine schwere Überempfindlichkeit (>= Grad 3) gegen Pembrolizumab, Lenvatinib oder Paclitaxel und/oder einen seiner sonstigen Bestandteile. Beachten Sie, dass Patienten mit Paclitaxel-Überempfindlichkeit geeignet sind, wenn die Infusion sicher mit reduzierten Infusionsraten und Prämedikation abgeschlossen werden kann
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung betrachtet
• Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder hat eine aktuelle Pneumonitis
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von Hepatitis B (definiert als reaktives Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]) oder bekanntermaßen aktives Hepatitis-C-Virus (definiert als HCV-RNA [qualitativ] nachgewiesen) Infektion. Hinweis: Es ist kein Test auf Hepatitis B und Hepatitis C erforderlich, es sei denn, der Patient hat ein Risiko für Hepatitis oder weist Symptome oder Anzeichen einer Hepatitis auf
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktiver TB (Bacillus Tuberculosis)
• Bekanntermaßen HIV-positive Patienten unter antiretroviraler Kombinationstherapie sind aufgrund möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit Pembrolizumab, Lenvatinib und Paclitaxel nicht geeignet. Darüber hinaus besteht bei diesen Patienten ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer Knochenmarksuppressionstherapie behandelt werden. Bei Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, werden bei entsprechender Indikation entsprechende Studien durchgeführt
• Bedeutende Herz-Kreislauf-Erkrankung
• Größerer chirurgischer Eingriff (z. Laparotomie, Darmresektion) 4 Wochen vor Beginn der Studienmedikation.
• Neuropathiegrad > 1
• Nicht heilende Wunde, Knochenbruch oder Hautgeschwür
• Aktive Magengeschwüre, entzündliche Darmerkrankungen, Colitis ulcerosa oder andere Magen-Darm-Erkrankungen mit erhöhtem Perforationsrisiko; Vorgeschichte von Bauchfistel, Magen-Darm-Perforation oder intraabdominellem Abszess innerhalb von 4 Wochen vor Verabreichung der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Patienten, bei denen innerhalb von 2 Wochen vor dem Screening eine Dünn- oder Dickdarmobstruktion in der Vorgeschichte aufgetreten ist oder die eine aktive partielle Dünndarmobstruktion oder eine perkutane endoskopische Gastrostomie (PEG)-Sonde haben
• Schwere/aktive Infektion oder Infektion, die parenterale Antibiotika erfordert

• Signifikante arterielle oder venöse thromboembolische Erkrankungen oder Gefäßerkrankungen innerhalb von 6 Monaten vor Verabreichung der ersten Dosis des Studienmedikaments, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • Zerebrovaskulärer Unfall (CVA) oder transitorische ischämische Attacke (TIA)
  • Periphere Ischämie > Grad 2 (gemäß Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Version 4.03)
  • Arterielles thrombotisches Ereignis
  • Patienten mit einer Vorgeschichte von tiefer Venenthrombose oder Lungenembolie < 3 Monate vor der Aufnahme müssen ausgeschlossen werden. Wenn die Patienten jedoch eine therapeutische Antikoagulation erhalten und die tiefe Venenthrombose (TVT)/Lungenembolie (LE) klinisch stabil ist oder sich unter Antikoagulation für > 3 Monate gebessert hat, sind Patienten geeignet.
  • Patienten mit Gerinnungsstörungen in der Vorgeschichte müssen ausgeschlossen werden
• Signifikante Blutungsstörungen innerhalb von 6 Monaten vor Verabreichung der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Unfähigkeit, Tabletten zu schlucken, Malabsorptionssyndrom oder Magen-Darm-Erkrankung, die die Aufnahme von Studienmedikamenten stark beeinträchtigt, größere Resektion des Magens oder Dünndarms oder Magenbypass-Verfahren
• Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des behandelnden Untersuchers
• Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden
• Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung. Schwangere Frauen sind von dieser Studie wegen möglicher teratogener oder abortiver Wirkungen ausgeschlossen. Da bei gestillten Säuglingen nach der Behandlung der Mutter mit Lenvatinib ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für Nebenwirkungen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit Lenvatinib behandelt wird. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten