Lenvatinib, pembrolizumab és paklitaxel visszatérő méhnyálkahártya-, hám-petefészek-, petevezeték- vagy elsődleges peritoneális rák kezelésére

Bevételi kritériumok:

• Azok a résztvevők, akik a beleegyező nyilatkozat aláírásának napján legalább 18 évesek, bekerülnek ebbe a vizsgálatba
• Szövettanilag igazolt méhnyálkahártyarákban, epiteliális petefészekrákban, petevezetékrákban vagy primer hashártyarákban szenvedő nők (minden szövettani altípus)
• A betegeknek előzetesen platinatartalmú kezelést kell kapniuk, és 1-3 kezelést is kaphattak. A hormonterápia és a fenntartó terápia (bevacizumabbal vagy PARP-gátlóval) nem számít bele a korábbi kezelések számába
• A petefészek-, petevezeték- vagy primer hashártyarákban szenvedő betegeknek platinarezisztensnek kell lenniük (progresszió < 6 hónappal a platinatartalmú kezelés befejezése után), vagy nem jelöltek további platinakezelésre
• Az eltérés javítási hiányossággal rendelkező és anélküli betegek megengedettek
• A korábbi PD-1/PD-L1 inhibitorok mindaddig megengedettek, amíg nem ez volt a legutóbbi kezelési rend, és a kezelést nem szakították meg mellékhatások/toxicitás miatt. Előzetes heti paklitaxel szedése megengedett mindaddig, amíg nem ez volt a legutóbbi adagolási rend, és a kezelést nem szakították meg mellékhatások/toxicitás miatt.
• Az angiogenezist célzó előzetes célzott terápia megengedett mindaddig, amíg a kezelést nem szakították meg mellékhatások/toxicitás miatt
• Mérhető betegsége van a RECIST 1.1 alapján. A korábban besugárzott területen elhelyezkedő elváltozások mérhetőnek minősülnek, ha az ilyen elváltozások progresszióját kimutatták

• Az a női résztvevő jogosult a részvételre, aki nem terhes, nem szoptat, és az alábbi feltételek közül legalább egy teljesül:

  • Nem fogamzóképes nő (WOCBP) a VAGY meghatározása szerint
  • Egy WOCBP, aki vállalja, hogy követi a fogamzásgátlásra vonatkozó útmutatást a kezelés időtartama alatt és legalább 4 hónapig (amely a vizsgálati MK és/vagy bármely aktív komparátor/kombináció megszüntetéséhez szükséges időnek felel meg), plusz 30 napig (egy menstruációs ciklus) a vizsgálati kezelés utolsó adagja
• A résztvevő (vagy adott esetben jogilag elfogadható képviselője) írásos beleegyezését adja a vizsgálathoz
• Archív tumorszövetmintát vagy újonnan nyert mag- vagy excisiós biopsziát nyújtottak be korábban nem besugárzott tumorsérülésről. A formalinnal rögzített, paraffinba ágyazott (FFPE) szövetblokkokat előnyben részesítik a tárgylemezekkel szemben. Az újonnan kapott biopsziákat előnyben részesítik az archivált szövetekkel szemben.
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 és 1 között van.
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1500/uL (a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 10 napon belül)
• Vérlemezkék >= 100 000/uL (a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 10 napon belül)

• Hemoglobin >= 9,0 g/dl vagy >= 5,6 mmol/L (a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 10 napon belül)

  • Az eritropoetin-függőség és a vörösvértestek (pRBC) transzfúziója nélkül az elmúlt 2 héten belül meg kell felelni a kritériumoknak

• Kreatinin =< 1,5-szerese a normál felső határának (ULN) VAGY mért vagy számított kreatinin-clearance (a glomeruláris filtrációs ráta [GFR] is használható a kreatinin vagy a kreatinin-clearance [CrCl] helyett) >= 30 ml/perc kreatininszintű résztvevő esetén szint > 1,5 x intézményi ULN (a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 10 napon belül)

  • A kreatinin-clearance-t (CrCl) intézményi standard szerint kell kiszámítani
• Összes bilirubin = < 1,5 x ULN VAGY direkt bilirubin = < ULN azoknál a résztvevőknél, akiknek összbilirubin szintje > 1,5 x ULN (a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 10 napon belül)
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz [SGOT]) és alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum glutaminsav-piruvics-transzamináz [SGPT]) = < 2,5 x ULN (=< 5 x ULN májmetasztázisos résztvevőknél) (10 napon belül) a vizsgálati kezelés megkezdése előtt)
• Nemzetközi normalizált arány (INR) VAGY protrombin idő (PT) aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) = < 1,5 x ULN, kivéve, ha a résztvevő véralvadásgátló kezelést kap, amíg a PT vagy aPTT az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van (a véralvadás előtti 10 napon belül) a vizsgálati kezelés kezdetéig)

Kizárási kritériumok:

• Születőképes nők (WOCBP), akiknek a vizelet terhességi tesztje pozitív a regisztrációt megelőző 72 órán belül.
• Korábban szisztémás rákellenes kezelésben részesült, beleértve a vizsgálati szereket is, 4 héten belül vagy 5 felezési időn belül, attól függően, hogy melyik a rövidebb a vizsgálatba való belépés előtt. Előfordulhat, hogy a betegek 4 hétig nem kaptak biológiai gyógyszereket, célzott terápiát vagy immunterápiát (nitrozoureák vagy mitomicin C esetében 6 hét). A hormonterápia nem tekinthető daganatellenes terápiának.
• A vizsgálati kezelés megkezdését követő 3 héten belül előzetes sugárkezelésben részesült. A résztvevőknek fel kell gyógyulniuk minden sugárzással összefüggő toxicitásból, nem kell kortikoszteroidokat szedniük, és nem kellett tüdőgyulladásban szenvedniük. A nem központi idegrendszeri (CNS) betegségek palliatív besugárzása (=< 2 hét sugárterápia) esetén 2 hetes kimosás megengedett
• Élő vakcinát kapott a vizsgált gyógyszer első adagját megelőző 30 napon belül. A szezonális influenza elleni injekciós vakcinák általában elölt vírus elleni vakcinák, és megengedettek; azonban az intranazális influenza vakcinák (pl. FluMist) élő attenuált vakcinák, és nem engedélyezettek
• Jelenleg részt vesz vagy részt vett egy vizsgálati szerrel végzett vizsgálatban, vagy használt vizsgálati eszközt a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 4 héten belül.
• Immunhiányt diagnosztizáltak, vagy krónikus szisztémás szteroid terápiát kap (napi 10 mg-ot meghaladó prednizon ekvivalens adagban) vagy bármilyen más immunszuppresszív kezelést a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 7 napon belül.
• Ismert további rosszindulatú daganata, amely előrehaladott állapotban van, vagy aktív kezelést igényelt az elmúlt 3 évben. Megjegyzés: Bőr bazálissejtes karcinómában, bőrlaphámrákban vagy in situ karcinómában szenvedők (pl. emlőkarcinóma, méhnyakrák in situ), amelyek potenciálisan gyógyító terápián estek át, nincsenek kizárva
• Ismert aktív központi idegrendszeri áttétje és/vagy karcinómás agyhártyagyulladása. A korábban kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező résztvevők részt vehetnek, feltéve, hogy radiológiailag stabilak, azaz legalább 4 hétig nem mutatnak progressziót ismételt képalkotó vizsgálattal (megjegyzendő, hogy az ismételt képalkotást a vizsgálati szűrés során kell elvégezni), klinikailag stabilak és nem igényelnek szteroid kezelést legalább 14 nappal a vizsgálati kezelés első adagja előtt
• Súlyos (>= 3. fokozatú) túlérzékenysége van pembrolizumabbal, lenvatinibbel vagy paklitaxellel és/vagy bármely segédanyagával szemben. Megjegyzés: a paklitaxel-túlérzékenységben szenvedő betegek jogosultak arra, hogy az if infúzió biztonságosan befejezhető csökkentett infúziós sebességgel és premedikációval
• Aktív autoimmun betegsége van, amely szisztémás kezelést igényelt az elmúlt 2 évben (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazásával). A helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid helyettesítő terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén stb.) nem tekinthető a szisztémás kezelés egyik formájának
• Korábban (nem fertőző) tüdőgyulladása van, amely szteroid kezelést igényelt, vagy jelenleg tüdőgyulladása van
• Ismert hepatitis B-fertőzése (a definíció szerint hepatitis B felületi antigén [HBsAg] reaktív) vagy ismert aktív hepatitis C vírus (a HCV RNS [minőségi] kimutatása) fertőzése volt. Megjegyzés: nincs szükség hepatitis B és hepatitis C vizsgálatra, kivéve, ha a betegnél fennáll a hepatitis kockázata, vagy ha a hepatitis tünetei vagy jelei vannak
• Ismert aktív tbc-je (Bacillus Tuberculosis)
• A kombinált antiretrovirális terápiában részesülő, ismerten humán immundeficiencia vírus (HIV)-pozitív betegek nem alkalmasak a pembrolizumabbal, lenvatinibbel és paklitaxellel való farmakokinetikai kölcsönhatások lehetősége miatt. Ezenkívül ezeknél a betegeknél nagyobb a halálos fertőzések kockázata, ha csontvelő-szuppresszív terápiával kezelik őket. A kombinált antiretrovirális terápiában részesülő betegeknél megfelelő vizsgálatokat kell végezni, ha ez indokolt
• Jelentős szív- és érrendszeri betegség
• Jelentősebb műtéti beavatkozás (pl. laparotomia, bélreszekció) 4 héttel a vizsgálati gyógyszer kezdete előtt.
• Neuropathia fokozat > 1
• Nem gyógyuló seb, csonttörés vagy bőrfekély
• Aktív peptikus fekélybetegség, gyulladásos bélbetegség, fekélyes vastagbélgyulladás vagy egyéb gyomor-bélrendszeri állapot a perforáció fokozott kockázatával; hasi fisztula, gyomor-bélrendszeri perforáció vagy intraabdominális tályog anamnézisében a vizsgálati gyógyszer első adagjának beadását megelőző 4 héten belül
• Olyan betegek, akiknek a kórelőzményében vékony- vagy vastagbélelzáródás szerepel a szűrést követő 2 héten belül, vagy akiknél aktív részleges vékonybél-elzáródás vagy perkután endoszkópos gastrosztómiás (PEG) cső van
• Súlyos/aktív fertőzés vagy fertőzés, amely parenterális antibiotikumot igényel

• Jelentős artériás vagy vénás thromboemboliás betegség vagy érrendszeri rendellenesség a vizsgálati gyógyszer első adagjának beadását megelőző 6 hónapon belül, beleértve, nem kizárólagosan:

  • Cerebrovascularis baleset (CVA) vagy tranziens ischaemiás roham (TIA)
  • Perifériás ischaemia > 2. fokozat (a nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai szerint [CTCAE], 4.03-as verzió)
  • Artériás trombózisos esemény
  • Ki kell zárni azokat a betegeket, akiknek a kórelőzményében mélyvénás trombózis vagy tüdőembólia szerepel < 3 hónappal a felvétel előtt. Ha azonban a betegek terápiás véralvadásgátló kezelést kapnak, és a mélyvénás thrombosis (DVT)/tüdőembólia (PE) klinikailag stabil, vagy az antikoaguláns hatása több mint 3 hónapig javult, a betegek jogosultak.
  • Azokat a betegeket, akiknek anamnézisében véralvadási zavar szerepel, ki kell zárni
• Jelentős vérzési rendellenességek a vizsgálati gyógyszer első adagjának beadását megelőző 6 hónapon belül
• A tabletták lenyelésének képtelensége, malabszorpciós szindróma vagy gyomor-bélrendszeri betegség, amely súlyosan befolyásolja a vizsgált gyógyszerek felszívódását, a gyomor vagy a vékonybél jelentős reszekciója vagy gyomor-bypass eljárás
• Korábban vagy jelenlegi bizonyítéka van bármilyen olyan állapotra, terápiára vagy laboratóriumi eltérésre, amely megzavarhatja a vizsgálat eredményeit, megzavarhatja az alany részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, vagy nem szolgálja a vizsgálati alany legjobb érdekét a részvételhez, a kezelő vizsgáló véleménye szerint
• Ismert pszichiátriai vagy kábítószer-használati zavarai, amelyek megzavarják a vizsgálat követelményeivel való együttműködést
• Terhes vagy szoptat, vagy a vizsgálat tervezett időtartamán belül teherbe esik, a szűrővizsgálattól kezdve a próbakezelés utolsó adagját követő 120 napig. A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mert fennáll a teratogén vagy abortív hatások lehetősége. Mivel az anya lenvatinib-kezelése miatt a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de potenciális kockázata, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát lenvatinibbel kezelik. Ezek a lehetséges kockázatok a vizsgálatban használt egyéb szerekre is vonatkozhatnak