Химиотерапия с иммунотерапией или без нее при мезотелиоме брюшины

Критерии включения:

• Гистологически или цитологически подтвержденная злокачественная мезотелиома брюшины, по поводу которой ранее не проводилось лечения. Учитывая индолентный характер высокодифференцированной папиллярной мезотелиомы и мультикистозной мезотелиомы, пациенты с этими вариантами не имеют права на участие.

  • Все слайды, включая выполненное иммуноокрашивание диагностической опухолевой ткани вместе с отчетом о патологии для ретроспективного обзора центральной патологии
• Должен иметь измеримое заболевание в соответствии с версией RECIST (v) 1.1
• Не беременна и не кормит грудью, потому что в этом исследовании участвует агент с известным генотоксическим, мутагенным и тератогенным действием. Следовательно, только для женщин детородного возраста требуется отрицательный тест на беременность, сделанный =< 28 дней до регистрации.
• Возраст >= 18 лет
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1
• Лейкоциты >= 2500/мм^3
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мм^3
• Количество тромбоцитов >= 100 000/мм^3
• Клиренс креатинина >= 45 мл/мин/1,73 m^2 для пациентов с уровнем креатинина выше нормы учреждения
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) / аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 3,0 x верхний предел нормы (ВГН)
• Соотношение белок мочи: креатинин (СКК) < 1 или белок мочи: = < 1+
• Предварительная системная терапия мезотелиомы брюшины не допускается. Сопутствующая лучевая терапия не допускается

• Отсутствие активного или истории аутоиммунного заболевания или иммунодефицита, включая, помимо прочего, тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, синдром антифосфолипидных антител, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре синдром или рассеянный склероз, за ​​следующими исключениями:

  • Пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие заместительную гормональную терапию щитовидной железы, имеют право на участие в исследовании.
  • Пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, находящиеся на инсулинотерапии, имеют право на участие в исследовании.

• Пациенты с экземой, псориазом, простым хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, пациенты с псориатическим артритом исключены) имеют право на участие в исследовании при соблюдении всех следующих условий:

  • Сыпь должна покрывать < 10% поверхности тела.
  • Заболевание хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местных кортикостероидов низкой активности.
  • Отсутствие острых обострений основного заболевания, требующих применения псоралена в сочетании с ультрафиолетовым излучением А, метотрексатом, ретиноидами, биологическими агентами, пероральными ингибиторами кальциневрина или сильнодействующими или пероральными кортикостероидами в течение предшествующих 12 месяцев.
• Отсутствие в анамнезе идиопатического легочного фиброза, организующейся пневмонии (например, облитерирующего бронхиолита), медикаментозного пневмонита или идиопатического пневмонита или признаков активного пневмонита при скрининговой компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки
• Отсутствие предшествующей аллогенной трансплантации стволовых клеток или паренхиматозных органов
• Метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) должны лечиться местной терапией (хирургическое вмешательство, лучевая терапия, абляция) системными стероидами, сниженными до физиологической дозы (10 мг или эквивалент преднизолона или меньше).
• Пациенты, получившие живые аттенуированные вакцины в течение 30 дней после первой дозы пробного лечения, имеют право на участие по усмотрению исследователя. Разрешены все вакцины против сезонного гриппа и вакцины, предназначенные для предотвращения SARS-CoV-2 и коронавирусной болезни 2019 (COVID-19).
• Отсутствие в анамнезе неадекватно контролируемой артериальной гипертензии (определяемой как систолическое артериальное давление > 150 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление > 100 мм рт. ст.)
• Отсутствие в анамнезе гипертонического криза или гипертонической энцефалопатии
• Отсутствие клинически значимого сердечно-сосудистого заболевания, такого как нарушения мозгового кровообращения в течение 12 месяцев до рандомизации, инфаркт миокарда в течение 12 месяцев до рандомизации, нестабильная стенокардия, сердечно-сосудистая недостаточность II степени или более высокой степени по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), или серьезная сердечная аритмия, не контролируемая лекарствами или потенциально мешающие исследуемому лечению
• Отсутствие значительных сосудистых заболеваний (например, аневризмы аорты, требующей хирургического вмешательства, или недавнего тромбоза артерий) в течение 6 месяцев до рандомизации
• Отсутствие в анамнезе венозной тромбоэмболии >= 4 степени
• Отсутствие анамнеза или признаков заболевания центральной нервной системы при физикальном или неврологическом обследовании (например, судороги), не связанные с раком, за исключением случаев адекватного лечения стандартной медикаментозной терапией.
• Отсутствие в анамнезе кровохарканья >= 2 степени (определяется как >= 2,5 мл ярко-красной крови за эпизод) в течение 1 месяца до скрининга
• Отсутствие в анамнезе или признаков наследственного геморрагического диатеза или выраженной коагулопатии с риском кровотечения (т. е. при отсутствии терапевтической антикоагулянтной терапии)
• Никаких серьезных хирургических вмешательств или серьезных травм в течение 28 дней до начала исследуемого лечения (диагностическая лапароскопия разрешена как часть диагностики мезотелиомы брюшины)
• Отсутствие основной биопсии или другой малой хирургической процедуры, за исключением установки устройства для сосудистого доступа, в течение 7 дней до начала исследуемого лечения.
• Размещение устройства для сосудистого доступа должно быть не менее чем за 2 дня до начала исследуемого лечения.
• Отсутствие активной инфекции, требующей внутривенного введения антибиотиков на момент начала исследуемого лечения.
• Отсутствие в анамнезе абдоминального свища, перфорации желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), внутрибрюшного абсцесса или активного желудочно-кишечного кровотечения в течение 6 месяцев до рандомизации
• Отсутствие серьезной незаживающей раны, активной язвы или невылеченного перелома кости
• Отсутствие других злокачественных новообразований в течение 5 лет до рандомизации, за исключением локализованного рака in situ, такого как базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи.
• Пациентам с клиренсом креатинина от 45 до 79 мл/мин не следует применять ибупрофен или другие нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) в течение 2 дней до, в день и 2 дня после введения пеметрекседа.

• Отсутствие лечения иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, кортикостероиды, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и анти-ФНО-альфа) в течение 2 недель до начала исследуемого лечения или ожидание необходимости системных иммунодепрессантов во время лечение в рамках исследования, за следующими исключениями:

  • Пациенты, которые получали острые низкие дозы системных иммунодепрессантов или одноразовую импульсную дозу системных иммунодепрессантов (например, 48 часов кортикостероидов при аллергии на контраст), могут иметь право на участие в исследовании.
  • Пациенты, получавшие минералокортикоиды (например, флудрокортизон), кортикостероиды при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) или астме, или низкие дозы кортикостероидов при ортостатической гипотензии или надпочечниковой недостаточности, подходили для участия в исследовании.

Критерий исключения:

• Врачи должны учитывать, может ли какой-либо из следующих факторов сделать пациента непригодным для данного протокола:

  • Психическое заболевание, которое не позволяет пациенту дать информированное согласие

  • Медицинские состояния, такие как неконтролируемая инфекция, неконтролируемый сахарный диабет или заболевание сердца, которые, по мнению лечащего врача, могут сделать этот протокол необоснованно опасным для пациента.

    • Пациенты с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие эффективную антиретровирусную терапию с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 6 месяцев, имеют право на участие в этом испытании.
    • У пациентов с признаками хронического гепатита В (ВГВ) вирусная нагрузка ВГВ должна быть неопределяемой при супрессивной терапии, если это показано
    • Пациенты с инфекцией вируса гепатита С (ВГС) в анамнезе должны пройти лечение и вылечиться. Для пациентов с ВГС-инфекцией, которые в настоящее время проходят лечение, они имеют право на участие, если у них неопределяемая вирусная нагрузка ВГС.
  • Пациенты с «активным в настоящее время» вторым злокачественным новообразованием, отличным от немеланомного рака кожи или карциномы шейки матки in situ. Пациенты не считаются имеющими «активное в настоящее время» злокачественное новообразование, если они завершили терапию и не имеют заболевания в течение >= 3 лет.

• Кроме того:

  • Женщины и мужчины с репродуктивным потенциалом должны дать согласие на использование соответствующего метода контроля над рождаемостью на протяжении всего периода их участия в этом исследовании из-за тератогенного потенциала терапии, используемой в этом исследовании. Соответствующие методы контроля рождаемости включают воздержание, оральные контрацептивы, имплантируемые гормональные контрацептивы или метод двойного барьера (диафрагма плюс презерватив). Женщина детородного возраста – это половозрелая женщина, которая: 1) не подвергалась гистерэктомии или двусторонней овариэктомии; или 2) не было естественной постменопаузы в течение как минимум 12 месяцев подряд (т. е. у него были менструации в любое время в течение предшествующих 12 месяцев подряд)