Quimioterapia con o sin inmunoterapia para el mesotelioma peritoneal

Criterios de inclusión:

• Mesotelioma peritoneal maligno confirmado histológica o citológicamente para el cual no ha habido tratamiento previo. Dada la naturaleza indolente del mesotelioma papilar bien diferenciado y el mesotelioma multiquístico, los pacientes con estas variantes no son elegibles para participar.

  • Todos los portaobjetos, incluidas las inmunotinciones realizadas a partir de tejido tumoral de diagnóstico, junto con el informe patológico para la revisión patológica central retrospectiva
• Debe tener una enfermedad medible según RECIST versión (v) 1.1
• No embarazada y no amamantando, porque este estudio involucra un agente que tiene efectos genotóxicos, mutagénicos y teratogénicos conocidos. Por lo tanto, solo para mujeres en edad fértil, se requiere una prueba de embarazo negativa realizada = < 28 días antes del registro
• Edad >= 18 años
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-1
• Leucocitos >= 2,500/mm^3
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500/mm^3
• Recuento de plaquetas >= 100.000/mm^3
• Depuración de creatinina >= 45 ml/min/1,73 m^2 para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional
• Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior normal (ULN)
• Aspartato aminotransferasa (AST) / alanina aminotransferasa (ALT) =< 3,0 x límite superior normal (ULN)
• Relación proteína en orina:creatinina (UPC) < 1, o proteína en orina: =< 1+
• No se permite ningún tratamiento sistémico previo para el mesotelioma peritoneal. No se permite la radioterapia concurrente.

• Sin antecedentes de enfermedad autoinmune activa o inmunodeficiencia, que incluyen, entre otros, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjogren, Guillain-Barre o esclerosis múltiple, con las siguientes excepciones:

  • Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo relacionado con la autoinmunidad que reciben hormona tiroidea de reemplazo son elegibles para el estudio.
  • Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada que están en un régimen de insulina son elegibles para el estudio.

• Los pacientes con eccema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej., se excluyen los pacientes con artritis psoriásica) son elegibles para el estudio siempre que se cumplan todas las condiciones siguientes:

  • La erupción debe cubrir < 10 % de la superficie corporal
  • La enfermedad está bien controlada al inicio del estudio y solo requiere corticosteroides tópicos de baja potencia.
  • Ausencia de exacerbaciones agudas de la afección subyacente que requieran psoraleno más radiación ultravioleta A, metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina o corticosteroides orales o de alta potencia en los 12 meses anteriores
• Sin antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (por ejemplo, bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos o neumonitis idiopática, o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax de detección
• Sin trasplante alogénico previo de células madre u órganos sólidos
• Las metástasis del sistema nervioso central (SNC) deben haber sido tratadas con terapia local (cirugía, radiación, ablación) con esteroides sistémicos reducidos a una dosis fisiológica (10 mg o el equivalente de prednisona o menos)
• Los pacientes que hayan recibido vacunas vivas atenuadas dentro de los 30 días posteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba son elegibles a discreción del investigador. Se permiten todas las vacunas contra la influenza estacional y las vacunas destinadas a prevenir el SARS-CoV-2 y la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19).
• Sin antecedentes de hipertensión inadecuadamente controlada (definida como presión arterial sistólica > 150 mmHg y/o presión arterial diastólica > 100 mmHg)
• Sin antecedentes de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva
• Ninguna enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, como accidentes cerebrovasculares en los 12 meses anteriores a la aleatorización, infarto de miocardio en los 12 meses anteriores a la aleatorización, angina inestable, ICC de grado II o superior de la New York Heart Association (NYHA), o arritmia cardíaca grave no controlada con medicamentos o interferir potencialmente con el tratamiento del estudio
• Sin enfermedad vascular significativa (p. ej., aneurisma aórtico que requiera reparación quirúrgica o trombosis arterial reciente) dentro de los 6 meses anteriores a la aleatorización
• Sin antecedentes de tromboembolismo venoso grado >= 4
• Sin antecedentes o evidencia en el examen físico o neurológico de enfermedad del sistema nervioso central (p. convulsiones) no relacionadas con el cáncer a menos que se trate adecuadamente con terapia médica estándar
• Sin antecedentes de hemoptisis de grado >= 2 (definida como >= 2,5 ml de sangre roja brillante por episodio) en el mes anterior a la selección
• Sin antecedentes o evidencia de diátesis hemorrágica hereditaria o coagulopatía significativa con riesgo de hemorragia (es decir, en ausencia de anticoagulación terapéutica)
• Ningún procedimiento quirúrgico importante o lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio (se permite la laparoscopia de diagnóstico como parte del diagnóstico de mesotelioma peritoneal)
• Ninguna biopsia central u otro procedimiento quirúrgico menor, excluyendo la colocación de un dispositivo de acceso vascular, dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio
• La colocación de un dispositivo de acceso vascular debe realizarse al menos 2 días antes del inicio del tratamiento del estudio.
• Sin infección activa que requiera antibióticos IV al momento de iniciar el tratamiento del estudio
• Sin antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal (GI), absceso intraabdominal o sangrado GI activo en los 6 meses anteriores a la aleatorización
• Ninguna herida grave que no cicatriza, úlcera activa o fractura ósea no tratada
• Ninguna otra neoplasia maligna en los 5 años anteriores a la aleatorización, excepto el cáncer localizado in situ, como el cáncer de piel de células basales o de células escamosas
• Los pacientes con un aclaramiento de creatinina entre 45 y 79 ml/min no deben usar ibuprofeno u otros medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) durante los 2 días anteriores, el día de la administración y los 2 días posteriores a la administración de pemetrexed.

• Sin tratamiento con medicamentos inmunosupresores (incluidos, entre otros, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-TNF-alfa) dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de medicamentos inmunosupresores sistémicos durante tratamiento del estudio, con las siguientes excepciones:

  • Los pacientes que recibieron medicamentos inmunosupresores sistémicos en dosis bajas agudas o una dosis única de pulso de medicamentos inmunosupresores sistémicos (p. ej., 48 horas de corticosteroides para una alergia al contraste) pueden ser elegibles para el estudio.
  • Los pacientes que recibieron mineralocorticoides (p. ej., fludrocortisona), corticosteroides para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o asma, o corticosteroides en dosis bajas para la hipotensión ortostática o la insuficiencia suprarrenal son elegibles para el estudio.

Criterio de exclusión:

• Los médicos deben considerar si alguno de los siguientes puede hacer que el paciente no sea apropiado para este protocolo:

  • Enfermedad psiquiátrica que impediría al paciente dar su consentimiento informado

  • Condiciones médicas como infección no controlada, diabetes mellitus no controlada o enfermedad cardíaca que, en opinión del médico tratante, haría que este protocolo fuera irrazonablemente peligroso para el paciente.

    • Los pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en tratamiento antirretroviral eficaz con carga viral indetectable dentro de los 6 meses son elegibles para este ensayo.
    • Para los pacientes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con la terapia de supresión, si está indicada.
    • Los pacientes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Para los pacientes con infección por el VHC que actualmente están en tratamiento, son elegibles si tienen una carga viral del VHC indetectable.
  • Pacientes con una segunda neoplasia maligna "actualmente activa" que no sea cáncer de piel no melanoma o carcinoma de cuello uterino in situ. No se considera que los pacientes tengan una neoplasia maligna "actualmente activa" si han completado la terapia y están libres de enfermedad durante >= 3 años

• Además:

  • Las mujeres y los hombres con potencial reproductivo deben aceptar usar un método anticonceptivo apropiado durante su participación en este estudio debido al potencial teratogénico de la terapia utilizada en este ensayo. Los métodos apropiados de control de la natalidad incluyen la abstinencia, los anticonceptivos orales, los anticonceptivos hormonales implantables o el método de doble barrera (diafragma más preservativo). Una mujer en edad fértil es una mujer sexualmente madura que: 1) no se ha sometido a una histerectomía ni a una ovariectomía bilateral; o 2) no ha sido posmenopáusica natural durante al menos 12 meses consecutivos (es decir, ha tenido menstruación en cualquier momento en los 12 meses consecutivos anteriores)