Исследование руксолитиниба и дювелисиба у людей с лимфомой

Критерии включения:

1. Патологически подтвержденные зрелые Т-клеточные лимфомы в регистрирующем учреждении.

Разрешенные гистологии включают:

i) Стадия ≥Ib CTCL, которая рецидивировала или прогрессировала после как минимум двух системных терапий. Чтобы обеспечить сбалансированный набор пациентов с системной Т-клеточной лимфомой и ТТКЛ, в расширенную когорту будет включено не более 15 пациентов с ТТКЛ.

ii) Системная анапластическая крупноклеточная лимфома с рецидивом после терапии, содержащей брентуксимаб ведотин.

iii) Т-клеточный пролимфоцитарный лейкоз (разрешено ранее не получавшее лечение)

Для следующих гистологий пациенты должны пройти как минимум 1 предшествующую терапию:

iv) Т-клеточный крупнозернистый лимфоцитарный лейкоз

v) Агрессивный NK-клеточный лейкоз

vi) Т-клеточный лейкоз/лимфома у взрослых

vii) Экстранодальная NK/T-клеточная лимфома назального типа

viii) Т-клеточная лимфома, ассоциированная с энтеропатией

ix) Мономорфная эпителиотропная Т-клеточная лимфома кишечника

x) гепатолиенальная Т-клеточная лимфома

xi) Подкожная панникулитоподобная Т-клеточная лимфома

xii) Первичная кожная анапластическая крупноклеточная лимфома

xiii) Первичная кожная гамма/дельта Т-клеточная лимфома

xiv) Первичная кожная CD8-положительная агрессивная эпидермотропная цитотоксическая Т-клеточная лимфома

xv) периферическая Т-клеточная лимфома, не уточненная иначе

xvi) Ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома

xvii) Фолликулярная Т-клеточная лимфома

xviii) Узловая периферическая Т-клеточная лимфома с Т-фолликулярным хелперным фенотипом

б) Возраст ≥18 лет на момент зачисления

в) Состояние работоспособности, оцененное по шкале ECOG, ≤2.

г) Лабораторные критерии.

Лабораторные критерии

i) Для этапа повышения дозы:

1. Абсолютное количество нейтрофилов ≥1,0 ​​K/мкл (Примечание: разрешен фактор роста)
2. Количество тромбоцитов ≥80 K/мкл или ≥50 K/мкл при лимфоме
3. Расчетный клиренс креатинина ≥60 мл/мин по Кокрофту-Голту
4. Прямой билирубин ≤1,5x верхней границы нормы (ВГН) или ≤3x ВГН, если документировано поражение печени лимфомой, или ≤5x ВГН, если в анамнезе синдром Жильбера; АСТ и АЛТ ≤ 3xВГН; или ≤ 5x ULN, если из-за вовлечения лимфомы

ii) Для фазы увеличения дозы:

1. Абсолютное количество нейтрофилов ≥1,0 ​​K/мкл или ≥0,5 K/мкл при лимфоме или ≥0,0 K/мкл при T-PLL или большом гранулярном лимфоцитарном лейкозе (LGL) (Примечание: фактор роста разрешен).
2. Количество тромбоцитов ≥80 K/мкл или ≥50 K/мкл при лимфоме
3. Расчетный клиренс креатинина ≥60 мл/мин по Кокрофту-Голту
4. Прямой билирубин ≤1,5x верхней границы нормы (ВГН) или ≤3x ВГН, если документировано поражение печени лимфомой, или ≤5x ВГН, если в анамнезе синдром Жильбера; АСТ и АЛТ ≤ 3xВГН; или ≤ 5x ULN, если из-за вовлечения лимфомы

д) Поддающееся измерению заболевание, определяемое как минимум одним из следующих признаков:

°Пересмотренная классификация системной лимфомы Международной рабочей группы19

° Атипичные Т-лимфоциты, поддающиеся количественному определению с помощью проточной цитометрии или морфологии в периферической крови или костном мозге

• mSWAT (модифицированный инструмент взвешенной оценки серьезности) >0

  е) способность глотать таблетки

  g) Женщины репродуктивного возраста* должны иметь отрицательный результат теста на определение беременности с использованием β-хорионического гонадотропина человека (βhCG) в сыворотке или моче в течение 14 дней после начала терапии. Все женщины репродуктивного возраста и все сексуально активные пациенты-мужчины должны дать согласие на использование адекватных методов контроля над рождаемостью (например, латексные презервативы) на протяжении всего исследования и в течение 3 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.

  °*Женщина репродуктивного возраста – это половозрелая женщина, которая: не подвергалась гистерэктомии или двусторонней овариэктомии; или не было естественной постменопаузы в течение как минимум 24 месяцев подряд (т.е. у нее были менструации в любое время в течение предшествующих 24 месяцев подряд).

• Влияние дювелисиба на зачатие, беременность и лактацию неизвестно. Поскольку дювелисиб не изучался у беременных или кормящих женщин, лечение беременных женщин или женщин детородного возраста, не использующих высокоэффективные методы контрацепции, противопоказано.

Критерий исключения:

1. Любое серьезное заболевание, отклонения в лабораторных показателях или психическое заболевание, которые могут помешать субъекту подписать форму информированного согласия.
2. Беременные женщины. (Кормящие женщины должны согласиться не кормить грудью во время приема исследуемых препаратов).
3. Предшествующая аллогенная трансплантация стволовых клеток.
4. Предшествующее использование дювелисиба или руксолитиниба, если какой-либо препарат был прекращен из-за токсичности.
5. Предыдущая системная противораковая терапия TCL в течение 14 дней после начала приема исследуемого препарата а. Пациентам, получившим локализованную лучевую терапию в рамках непосредственно предшествующей терапии, может быть разрешено включиться в исследование с более коротким периодом вымывания после обсуждения с главным исследователем центра MSK.

б. Системные кортикостероиды должны быть снижены до 20 мг/день или меньше преднизолона (или его эквивалента) в начале исследуемого лечения.

в. Топические стероиды для CTCL разрешены в исследовании.

f) Продолжающееся использование иммунодепрессантов, включая кортикостероиды в дозе более 20 мг преднизолона или его эквивалента на момент регистрации

g) Хроническое заболевание печени, веноокклюзионная болезнь или злоупотребление алкоголем в анамнезе.

h) введение живой вакцины в течение 6 недель после первой дозы исследуемого препарата.

i) предшествующая хирургическая операция или желудочно-кишечные заболевания, которые могут неблагоприятно повлиять на всасывание лекарственного средства (например, шунтирование желудка, гастрэктомия)

j) Пациенты с ВИЧ-инфекцией, если они соответствуют одному из следующих критериев:

я. определяемая вирусная нагрузка ii. неопределяемая вирусная нагрузка с количеством CD4

k) Пациенты с хроническим гепатитом B или C, определяемым положительным серологическим анализом гепатита B или C:

• Субъекты с отрицательным HBsAg и положительным HBcAb должны быть зачислены на неопределяемый/отрицательный тест ДНК гепатита В (например, тест полимеразной цепной реакции [ПЦР]) и должны получать профилактику гепатита В, по крайней мере, в течение 6 месяцев после завершения приема исследуемого препарата ( с).

  l) Субъекты с активным ЦМВ (определяемым как положительная ПЦР ЦМВ с клиническими проявлениями, соответствующими активной ЦМВ-инфекции) и нуждающиеся в терапии. Перевозчики будут контролироваться в соответствии с установленными правилами.

  m) Неспособность или нежелание получать профилактику пневмоцистоза, вируса простого герпеса или опоясывающего герпеса

  g) Использование лекарств или потребление продуктов, которые являются сильными индукторами или ингибиторами CYP3A.

• Такие агенты должны быть прекращены по крайней мере за 2 недели до начала исследования.

• Пациентам, которым (после регистрации) требуется применение сильного ингибитора CYP3A4 для лечения грибковой/плесневой инфекции, потребуется снижение дозы n) Получение лечения туберкулеза в течение 2 лет до регистрации

  o) Прохождение терапии по поводу другого первичного злокачественного новообразования (кроме Т-клеточной лимфомы).

• Пациенты с более чем одним типом лимфомы могут быть включены в исследование после обсуждения с главным исследователем центра MSK.
• Допускаются кожные базально-клеточные и плоскоклеточные карциномы на ранней стадии.

• Адъювантная или поддерживающая терапия для снижения риска рецидива другого злокачественного новообразования потенциально допустима после обсуждения с главным исследователем центра MSK.

  p) Известное поражение центральной нервной системы или мозговых оболочек при ТКЛ (при отсутствии симптомов исследование поражения центральной нервной системы не требуется).

  q) Нестабильное или тяжелое неконтролируемое заболевание (например, нестабильная функция сердца, нестабильное состояние легких) или любое серьезное заболевание, которое, по мнению исследователя, увеличивает риск для пациента, связанный с его или ее участием в исследовании.