En undersøgelse af Ruxolitinib og Duvelisib hos mennesker med lymfom

Inklusionskriterier:

1. Patologisk bekræftede modne T-celle lymfomer på den indskrivende institution.

Tilladte histologier inkluderer:

i) Stadium ≥Ib CTCL, som har fået tilbagefald eller fremskridt efter mindst to systemiske behandlinger. For at sikre en balanceret optagelse af patienter med systemisk T-celle lymfom og CTCL, vil maksimalt 15 CTCL patienter blive indskrevet i ekspansionskohorte.

ii) Systemisk anaplastisk storcellet lymfom, der er vendt tilbage efter behandling indeholdende brentuximab vedotin.

iii) T-celle prolymfocytisk leukæmi (behandlingsnaiv tilladt)

For følgende histologier skal patienterne have modtaget mindst 1 tidligere behandling:

iv) T-celle stor granulær lymfatisk leukæmi

v) Aggressiv NK-celleleukæmi

vi) Voksen T-celle leukæmi/lymfom

vii) Ekstranodal NK/T-celle lymfom, nasal type

viii) Enteropati-associeret T-celle lymfom

ix) Monomorft epiteliotropisk intestinalt t-celle lymfom

x) Hepatosplenisk T-celle lymfom

xi) Subkutan panniculitis-lignende T-celle lymfom

xii) Primært kutant anaplastisk storcellet lymfom

xiii) Primær kutan gamma/delta T-celle lymfom

xiv) Primær kutan CD8-positiv aggressiv epidermotropisk cytotoksisk T-celle lymfom

xv) Perifert T-celle lymfom, ikke andet specificeret

xvi) Angioimmunoblastisk T-cellelymfom

xvii) Follikulært T-celle lymfom

xviii) Nodal perifert T-celle lymfom med T follikulær hjælper fænotype

b) Alder ≥18 år på tidspunktet for tilmelding

c) Ydeevnestatus, som vurderet i ECOG-graderingssystemet, ≤2

d) Laboratoriekriterier.

Laboratoriekriterier

i) For dosiseskaleringsfase:

1. Absolut neutrofiltal ≥1,0 ​​K/mcL (Bemærk: vækstfaktor er tilladt)
2. Blodpladetal ≥80 K/μl eller ≥50 K/μl, hvis det skyldes lymfom
3. Beregnet kreatininclearance ≥60mL/min af Cockcroft-Gault
4. Direkte bilirubin ≤1,5x øvre normalgrænse (ULN) eller ≤3x ULN, hvis der er dokumenteret hepatisk involvering med lymfom, eller ≤5x ULN, hvis Gilberts syndrom i anamnesen har været; AST og ALT ≤ 3x ULN; eller ≤ 5x ULN, hvis det skyldes lymfom involvering

ii) For dosisudvidelsesfasen:

1. Absolut neutrofiltal ≥1,0 ​​K/mcL eller ≥0,5 K/mcL, hvis det skyldes lymfom eller ≥0,0 K/mcL, hvis det skyldes T-PLL eller stor granulær lymfatisk leukæmi (LGL) (Bemærk: vækstfaktor er tilladt).
2. Blodpladetal ≥80 K/μl eller ≥50 K/μl, hvis det skyldes lymfom
3. Beregnet kreatininclearance ≥60mL/min af Cockcroft-Gault
4. Direkte bilirubin ≤1,5x øvre normalgrænse (ULN) eller ≤3x ULN, hvis der er dokumenteret hepatisk involvering med lymfom, eller ≤5x ULN, hvis Gilberts syndrom i anamnesen har været; AST og ALT ≤ 3x ULN; eller ≤ 5x ULN, hvis det skyldes lymfom involvering

e) Målbar sygdom, defineret ved mindst én af følgende:

°Revideret international arbejdsgruppeklassifikation for systemisk lymfom19

°Atypiske T-lymfocytter, der kan kvantificeres ved flowcytometri eller morfologi i det perifere blod eller knoglemarv

• mSWAT (Modified Severity Weighted Assessment Tool) >0

  f) Evne til at sluge piller

  g) Kvinder med reproduktionspotentiale* skal have en negativ serum eller urin β humant choriongonadotropin (βhCG) graviditetstest inden for 14 dage efter påbegyndelse af behandlingen. Alle kvinder med reproduktionspotentiale og alle seksuelt aktive mandlige patienter skal acceptere at bruge passende præventionsmetoder (f. latexkondomer) under hele undersøgelsen og i 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.

  °*En kvinde med reproduktionspotentiale er en seksuelt moden kvinde, der: ikke har gennemgået en hysterektomi eller bilateral ooforektomi; eller ikke har været naturligt postmenopausal i mindst 24 på hinanden følgende måneder (dvs. har haft menstruation på noget tidspunkt i de foregående 24 på hinanden følgende måneder).

• Virkningerne af duvelisib på undfangelse, graviditet og amning er ukendte. Da duvelisib ikke er blevet evalueret hos gravide eller ammende kvinder, er behandling af gravide kvinder eller kvinder i den fødedygtige alder, som ikke bruger en højeffektiv prævention, kontraindiceret.

Ekskluderingskriterier:

1. Enhver alvorlig medicinsk tilstand, laboratorieabnormitet eller psykiatrisk sygdom, der ville forhindre forsøgspersonen i at underskrive den informerede samtykkeformular.
2. Gravid kvinde. (Ammende kvinder skal acceptere ikke at amme, mens de tager undersøgelsesmedicin).
3. Tidligere allogen stamcelletransplantation.
4. Tidligere brug af duvelisib eller ruxolitinib, hvis begge midler blev seponeret på grund af toksicitet.
5. Tidligere systemisk anti-cancerterapi for TCL inden for 14 dage efter påbegyndelse af studielægemidlet a. Patienter, der har modtaget lokaliseret RT som en del af deres umiddelbare forudgående behandling, kan få lov til at tilmelde sig med kortere udvaskningsperiode efter samtale med MSK Principal Investigator.

b. Systemiske kortikosteroider skal nedtrappes til 20 mg/dag eller mindre prednison (eller tilsvarende) ved start af forsøgsbehandling.

c. Topiske steroider til CTCL er tilladt ved undersøgelse.

f) Løbende brug af immunsuppressiv medicin, herunder kortikosteroider større end 20 mg prednison eller tilsvarende på indskrivningstidspunktet

g) Anamnese med kronisk leversygdom, veno-okklusiv sygdom eller aktuelt alkoholmisbrug

h) Administration af en levende vaccine inden for 6 uger efter første dosis af undersøgelseslægemidlet.

i) Tidligere operation eller gastrointestinal tilstand, der kan påvirke lægemiddelabsorptionen negativt (f.eks. gastrisk bypass-operation, gastrectomi)

j) Patienter med HIV-infektion, hvis de opfylder et af nedenstående kriterier:

jeg. påviselig viral belastning ii. uopdagelig viral belastning med CD4-tal

k) Patienter med kronisk hepatitis B eller C som defineret ved positiv hepatitis B- eller C-serologi:

• Forsøgspersoner med et negativt HBsAg og et positivt HBcAb kræver en ikke-detekterbar/negativ hepatitis B DNA-test (f.eks. polymerasekædereaktion [PCR]-test) for at blive tilmeldt, og skal modtage hepatitis B-profylakse indtil mindst 6 måneder efter afslutning af studielægemidlet ( s).

  l) Personer med aktiv CMV (defineret som positiv CMV PCR med kliniske manifestationer, der stemmer overens med aktiv CMV-infektion) og som kræver behandling. Transportører vil blive overvåget i henhold til institutionelle retningslinjer.

  m) Ude af stand til eller uvillig til at modtage profylakse mod pneumocystis, herpes simplex virus eller herpes zoster

  g) Brug af medicin eller indtagelse af fødevarer, der er stærke inducere eller hæmmere af CYP3A

• Sådanne midler skal seponeres mindst 2 uger før undersøgelsesintervention

• Patienter, der (efter indskrivning) kræver brug af en stærk CYP3A4-hæmmer til behandling af en svampe-/skimmelinfektion, vil kræve dosisreduktioner n) Modtagelse af behandling for tuberkulose inden for 2 år før indskrivning

  o) Modtagelse af behandling for en anden primær malignitet (bortset fra T-cellelymfom).

• Patienter med mere end én type lymfom kan tilmeldes efter drøftelse med MSK Principal Investigator.
• Tidligt stadie af kutane basalcelle- og pladecellecarcinomer er tilladte

• Adjuverende eller vedligeholdelsesbehandling for at reducere risikoen for tilbagefald af anden malignitet er potentielt tilladt efter drøftelse med MSK Principal Investigator.

  p) Kendt centralnervesystem eller meningeal involvering af TCL (i mangel af symptomer er undersøgelse af centralnervesystem involvering ikke nødvendig).

  q) Ustabil eller alvorlig ukontrolleret medicinsk tilstand (f.eks. ustabil hjertefunktion, ustabil lungetilstand) eller enhver vigtig medicinsk sygdom, der efter investigators vurdering ville øge risikoen for patienten forbundet med hans eller hendes deltagelse i undersøgelsen.