Une étude sur le ruxolitinib et le duvelisib chez les personnes atteintes de lymphome

Critère d'intégration:

1. Lymphomes à cellules T matures confirmés pathologiquement dans l'établissement d'inscription.

Les histologies autorisées comprennent :

i) Stade ≥ Ib CTCL, qui a rechuté ou progressé après au moins deux thérapies systémiques. Afin d'assurer un recrutement équilibré pour les patients atteints de lymphome systémique à cellules T et de CTCL, un maximum de 15 patients CTCL seront inscrits dans la cohorte d'expansion.

ii) Lymphome anaplasique à grandes cellules systémique qui a rechuté après un traitement contenant du brentuximab védotine.

iii) Leucémie prolymphocytaire à cellules T (naïf de traitement autorisé)

Pour les histologies suivantes, les patients doivent avoir reçu au moins 1 traitement antérieur :

iv) Leucémie lymphocytaire à grands lymphocytes T

v) Leucémie agressive à cellules NK

vi) Leucémie/lymphome T de l'adulte

vii) Lymphome NK/T extraganglionnaire, type nasal

viii) Lymphome T associé à une entéropathie

ix) Lymphome T intestinal épithéliotrope monomorphe

x) Lymphome T hépatosplénique

xi) Lymphome T sous-cutané de type panniculite

xii) Lymphome cutané primitif anaplasique à grandes cellules

xiii) Lymphome T gamma/delta cutané primitif

xiv) Lymphome T épidermotrope cytotoxique agressif cutané primitif CD8 positif

xv) Lymphome T périphérique, non spécifié ailleurs

xvi) Lymphome T angio-immunoblastique

xvii) Lymphome folliculaire à cellules T

xviii) Lymphome T périphérique nodal avec phénotype auxiliaire folliculaire T

b) Âge ≥ 18 ans au moment de l'inscription

c) Statut de performance, tel qu'évalué dans le système de notation ECOG, ≤2

d) Critères de laboratoire.

Critères de laboratoire

i) Pour la phase d'escalade de dose :

1. Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,0 K/mcL (remarque : le facteur de croissance est autorisé)
2. Numération plaquettaire ≥80 K/μl ou ≥50 K/μl si due à un lymphome
3. Clairance de la créatinine calculée ≥60mL/min par Cockcroft-Gault
4. Bilirubine directe ≤1,5x la limite supérieure de la normale (LSN) ou ≤3x LSN si atteinte hépatique documentée avec lymphome, ou ≤5x LSN si antécédents de syndrome de Gilbert ; AST et ALT ≤ 3x LSN ; ou ≤ 5x LSN si en raison de l'implication d'un lymphome

ii) Pour la phase d'expansion de la dose :

1. Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,0 K/mcL ou ≥ 0,5 K/mcL en cas de lymphome ou ≥ 0,0 K/mcL en cas de T-PLL ou de leucémie lymphocytaire à gros grains (LGL) (remarque : le facteur de croissance est autorisé).
2. Numération plaquettaire ≥80 K/μl ou ≥50 K/μl si due à un lymphome
3. Clairance de la créatinine calculée ≥60mL/min par Cockcroft-Gault
4. Bilirubine directe ≤1,5x la limite supérieure de la normale (LSN) ou ≤3x LSN si atteinte hépatique documentée avec lymphome, ou ≤5x LSN si antécédents de syndrome de Gilbert ; AST et ALT ≤ 3x LSN ; ou ≤ 5x LSN si en raison de l'implication d'un lymphome

e) Maladie mesurable, définie par au moins un des éléments suivants :

°Classification révisée du groupe de travail international pour le lymphome systémique19

° Lymphocytes T atypiques quantifiables par cytométrie en flux ou morphologie dans le sang périphérique ou la moelle osseuse

• mSWAT (outil d'évaluation pondéré en fonction de la gravité modifiée) > 0

  f) Capacité à avaler des pilules

  g) Les femmes en âge de procréer* doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif à la gonadotrophine chorionique humaine (βhCG) dans les 14 jours suivant le début du traitement. Toutes les femmes en âge de procréer et tous les hommes sexuellement actifs doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception adéquates (par ex. préservatifs en latex) tout au long de l'étude et pendant 3 mois après la dernière dose du médicament à l'étude.

  °*Une femme en âge de procréer est une femme sexuellement mature qui : n'a pas subi d'hystérectomie ou d'ovariectomie bilatérale ; ou n'a pas été naturellement ménopausée pendant au moins 24 mois consécutifs (c'est-à-dire qu'elle a eu ses règles à tout moment au cours des 24 mois consécutifs précédents).

• Les effets du duvelisib sur la conception, la grossesse et l'allaitement ne sont pas connus. Le duvélisib n'ayant pas été évalué chez la femme enceinte ou allaitante, le traitement des femmes enceintes ou en âge de procréer n'utilisant pas de contraception très efficace est contre-indiqué.

Critère d'exclusion:

1. Toute condition médicale grave, anomalie de laboratoire ou maladie psychiatrique qui empêcherait le sujet de signer le formulaire de consentement éclairé.
2. Femmes enceintes. (Les femmes qui allaitent doivent accepter de ne pas allaiter pendant qu'elles prennent des médicaments à l'étude).
3. Greffe allogénique antérieure de cellules souches.
4. Utilisation antérieure de duvelisib ou de ruxolitinib si l'un ou l'autre des agents a été arrêté en raison d'une toxicité.
5. Traitement anticancéreux systémique antérieur pour TCL dans les 14 jours suivant le début du médicament à l'étude a. Les patients qui ont reçu une RT localisée dans le cadre de leur traitement antérieur immédiat peuvent être autorisés à s'inscrire avec une période de sevrage plus courte après discussion avec le chercheur principal MSK.

b. Les corticostéroïdes systémiques doivent être réduits à 20 mg/jour ou moins de prednisone (ou équivalent) au début du traitement expérimental.

c. Les stéroïdes topiques pour le CTCL sont autorisés dans l'étude.

f) Utilisation continue de médicaments immunosuppresseurs, y compris des corticostéroïdes supérieurs à 20 mg de prednisone ou équivalent au moment de l'inscription

g) Antécédents de maladie hépatique chronique, de maladie veino-occlusive ou d'abus d'alcool actuel

h) Administration d'un vaccin vivant dans les 6 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude.

i) Chirurgie antérieure ou affection gastro-intestinale pouvant nuire à l'absorption du médicament (p. ex. pontage gastrique, gastrectomie)

j) Patients infectés par le VIH s'ils répondent à l'un des critères ci-dessous :

je. charge virale détectable ii. charge virale indétectable avec numération des CD4

k) Patients atteints d'hépatite B ou C chronique telle que définie par une sérologie positive pour l'hépatite B ou C :

• Les sujets avec un HBsAg négatif et un HBcAb positif nécessitent un test ADN de l'hépatite B indétectable/négatif (par exemple, un test de réaction en chaîne par polymérase [PCR]) pour être inscrits, et doivent recevoir une prophylaxie contre l'hépatite B jusqu'à au moins 6 mois après la fin du médicament à l'étude ( s).

  l) Sujets avec CMV actif (défini comme une PCR CMV positive avec des manifestations cliniques compatibles avec une infection à CMV active) et nécessitant un traitement. Les porteurs seront surveillés conformément aux directives institutionnelles.

  m) Incapable ou refusant de recevoir une prophylaxie contre le pneumocystis, le virus de l'herpès simplex ou le zona

  g) Utilisation de médicaments ou consommation d'aliments qui sont de puissants inducteurs ou inhibiteurs du CYP3A

• Ces agents doivent être arrêtés au moins 2 semaines avant l'intervention de l'étude

• Les patients qui (après l'inscription) nécessitent l'utilisation d'un inhibiteur puissant du CYP3A4 pour traiter une infection fongique/moisissure auront besoin de réductions de dose n) Réception d'un traitement contre la tuberculose dans les 2 ans précédant l'inscription

  o) Recevoir un traitement pour une autre tumeur maligne primaire (autre que le lymphome à cellules T).

• Les patients atteints de plus d'un type de lymphome peuvent être inscrits après discussion avec le chercheur principal MSK.
• Les carcinomes cutanés basocellulaires et épidermoïdes de stade précoce sont autorisés

• Un traitement adjuvant ou d'entretien pour réduire le risque de récurrence d'autres tumeurs malignes est potentiellement autorisé après discussion avec le chercheur principal MSK.

  p) Atteinte connue du système nerveux central ou des méninges par TCL (en l'absence de symptômes, l'investigation de l'atteinte du système nerveux central n'est pas nécessaire).

  q) Condition médicale instable ou grave non contrôlée (par exemple, fonction cardiaque instable, condition pulmonaire instable) ou toute maladie médicale importante qui, de l'avis de l'investigateur, augmenterait le risque pour le patient associé à sa participation à l'étude.