Um estudo de Ruxolitinib e Duvelisib em pessoas com linfoma

Critério de inclusão:

1. Linfomas maduros de células T confirmados patologicamente na instituição de inscrição.

As histologias permitidas incluem:

i) CTCL estágio ≥Ib, que recidivou ou progrediu após pelo menos duas terapias sistêmicas. A fim de garantir uma inscrição equilibrada para pacientes com linfoma sistêmico de células T e CTCL, um máximo de 15 pacientes com CTCL será inscrito na coorte de expansão.

ii) Linfoma anaplásico sistêmico de grandes células que recidivou após terapia contendo brentuximabe vedotina.

iii) Leucemia prolinfocítica de células T (naive tratamento permitido)

Para as seguintes histologias, os pacientes devem ter recebido pelo menos 1 terapia anterior:

iv) Leucemia linfocítica granular grande de células T

v) Leucemia agressiva de células NK

vi) Leucemia/linfoma de células T do adulto

vii) Linfoma extranodal de células T/NK, tipo nasal

viii) Linfoma de células T associado a enteropatia

ix) Linfoma intestinal epiteliotrópico monomórfico de células T

x) Linfoma hepatoesplênico de células T

xi) Linfoma de células T tipo paniculite subcutânea

xii) Linfoma anaplásico cutâneo primário de grandes células

xiii) Linfoma cutâneo primário de células T gama/delta

xiv) Linfoma de células T citotóxico agressivo CD8-positivo cutâneo primário

xv) Linfoma periférico de células T, não especificado de outra forma

xvi) Linfoma de células T angioimunoblásticas

xvii) Linfoma folicular de células T

xviii) Linfoma nodal periférico de células T com fenótipo T folicular auxiliar

b) Idade ≥18 anos no momento da matrícula

c) Status de desempenho, conforme avaliado no sistema de classificação ECOG, ≤2

d) Critérios laboratoriais.

Critérios laboratoriais

i) Para a fase de escalonamento de dose:

1. Contagem absoluta de neutrófilos ≥1,0 ​​K/mcL (Nota: o fator de crescimento é permitido)
2. Contagem de plaquetas ≥80 K/μl ou ≥50 K/μl se devido a linfoma
3. Depuração de creatinina calculada ≥60mL/min por Cockcroft-Gault
4. Bilirrubina direta ≤1,5x limite superior do normal (LSN) ou ≤3x LSN se envolvimento hepático documentado com linfoma, ou ≤5x LSN se história de síndrome de Gilbert; AST e ALT ≤ 3x LSN; ou ≤ 5x LSN se devido a envolvimento de linfoma

ii) Para a fase de expansão da dose:

1. Contagem absoluta de neutrófilos ≥1,0 ​​K/mcL ou ≥0,5 K/mcL se devido a linfoma ou ≥0,0 K/mcL se devido a T-PLL ou leucemia linfocítica granular grande (LGL) (Nota: fator de crescimento é permitido).
2. Contagem de plaquetas ≥80 K/μl ou ≥50 K/μl se devido a linfoma
3. Depuração de creatinina calculada ≥60mL/min por Cockcroft-Gault
4. Bilirrubina direta ≤1,5x limite superior do normal (LSN) ou ≤3x LSN se envolvimento hepático documentado com linfoma, ou ≤5x LSN se história de síndrome de Gilbert; AST e ALT ≤ 3x LSN; ou ≤ 5x LSN se devido a envolvimento de linfoma

e) Doença mensurável, definida por pelo menos um dos seguintes:

°Classificação revisada do grupo de trabalho internacional para linfoma sistêmico19

°Linfócitos T atípicos quantificáveis ​​por citometria de fluxo ou morfologia no sangue periférico ou medula óssea

• mSWAT (Ferramenta de Avaliação Ponderada de Gravidade Modificada) >0

  f) Capacidade de engolir comprimidos

  g) As mulheres com potencial reprodutivo* devem ter um teste de gravidez de β gonadotrofina coriônica humana (βhCG) sérico ou urinário negativo em até 14 dias após o início da terapia. Todas as mulheres com potencial reprodutivo e todos os pacientes do sexo masculino sexualmente ativos devem concordar em usar métodos adequados de controle de natalidade (p. preservativos de látex) durante todo o estudo e por 3 meses após a última dose do medicamento do estudo.

  °*Uma mulher com potencial reprodutivo é uma mulher sexualmente madura que: não foi submetida a histerectomia ou ooforectomia bilateral; ou não esteve naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 24 meses consecutivos (ou seja, teve menstruação em qualquer momento nos 24 meses consecutivos anteriores).

• Os efeitos de duvelisibe na concepção, gravidez e lactação são desconhecidos. Uma vez que duvelisibe não foi avaliado em mulheres grávidas ou lactantes, o tratamento de mulheres grávidas ou mulheres com potencial para engravidar que não estejam usando métodos contraceptivos altamente eficazes é contraindicado.

Critério de exclusão:

1. Qualquer condição médica séria, anormalidade laboratorial ou doença psiquiátrica que impeça o sujeito de assinar o formulário de consentimento informado.
2. Mulheres grávidas. (Mulheres lactantes devem concordar em não amamentar enquanto estiverem tomando os medicamentos do estudo).
3. Transplante alogênico prévio de células-tronco.
4. Uso prévio de duvelisibe ou ruxolitinibe se qualquer um dos agentes foi descontinuado devido à toxicidade.
5. Terapia anticancerígena sistêmica anterior para TCL dentro de 14 dias após o início do medicamento do estudo a. Os pacientes que receberam RT localizada como parte de sua terapia anterior imediata podem ser autorizados a se inscrever com um período de washout mais curto após discussão com o investigador principal do MSK.

b. Os corticosteroides sistêmicos devem ser reduzidos para 20 mg/dia ou menos de prednisona (ou equivalente) no início do tratamento experimental.

c. Esteróides tópicos para CTCL são permitidos no estudo.

f) Uso contínuo de medicamentos imunossupressores, incluindo corticosteróides acima de 20mg de prednisona ou equivalente no momento da inscrição

g) História de doença hepática crônica, doença veno-oclusiva ou abuso atual de álcool

h) Administração de uma vacina viva dentro de 6 semanas da primeira dose do medicamento do estudo.

i) Cirurgia prévia ou condição gastrointestinal que possa afetar adversamente a absorção do medicamento (por exemplo, cirurgia de bypass gástrico, gastrectomia)

j) Pacientes com infecção pelo HIV se preencherem um dos critérios abaixo:

eu. carga viral detectável ii. carga viral indetectável com contagem de CD4

k) Pacientes com hepatite B ou C crônica definida por sorologia positiva para hepatite B ou C:

• Indivíduos com HBsAg negativo e HBcAb positivo requerem um teste de DNA de hepatite B indetectável/negativo (por exemplo, teste de reação em cadeia da polimerase [PCR]) para serem inscritos e devem receber profilaxia para hepatite B até pelo menos 6 meses após a conclusão do medicamento do estudo ( s).

  l) Indivíduos com CMV ativo (definido como CMV PCR positivo com manifestações clínicas consistentes com infecção ativa por CMV) e que necessitam de terapia. As transportadoras serão monitoradas de acordo com as diretrizes institucionais.

  m) Não pode ou não quer receber profilaxia contra pneumocistose, vírus herpes simplex ou herpes zoster

  g) Uso de medicamentos ou consumo de alimentos que sejam fortes indutores ou inibidores do CYP3A

• Esses agentes devem ser descontinuados pelo menos 2 semanas antes da intervenção do estudo

• Pacientes que (após a inscrição) requerem o uso de um forte inibidor de CYP3A4 para tratar uma infecção fúngica/mofo necessitarão de reduções de dose n) Recebimento de tratamento para tuberculose dentro de 2 anos antes da inscrição

  o) Receber terapia para outra malignidade primária (que não linfoma de células T).

• Pacientes com mais de um tipo de linfoma podem ser inscritos após discussão com o investigador principal do MSK.
• Carcinomas cutâneos basocelulares e escamosos em estágio inicial são permitidos

• A terapia adjuvante ou de manutenção para reduzir o risco de recorrência de outra malignidade é potencialmente permitida após discussão com o investigador principal do MSK.

  p) Envolvimento conhecido do sistema nervoso central ou meníngeo por TCL (na ausência de sintomas, não é necessária investigação de envolvimento do sistema nervoso central).

  q) Condição médica instável ou grave não controlada (por exemplo, função cardíaca instável, condição pulmonar instável) ou qualquer doença médica importante que, na opinião do Investigador, aumentaria o risco para o paciente associado à sua participação no estudo.