Studie ruxolitinibu a duvelisibu u lidí s lymfomem

Kritéria pro zařazení:

1. Patologicky potvrzené zralé T-buněčné lymfomy v zařazující instituci.

Mezi povolené histologie patří:

i) Stádium ≥Ib CTCL, které relabovalo nebo progredovalo po alespoň dvou systémových terapiích. Aby bylo zajištěno vyvážené zařazení pacientů se systémovým T-buněčným lymfomem a CTCL, bude do expanzní kohorty zařazeno maximálně 15 pacientů s CTCL.

ii) Systémový anaplastický velkobuněčný lymfom, který relaboval po léčbě obsahující brentuximab vedotin.

iii) T-buněčná prolymfocytární leukémie (není povolena léčba)

U následujících histologií se vyžaduje, aby pacienti podstoupili alespoň 1 předchozí terapii:

iv) T-buněčná velká granulární lymfocytární leukémie

v) Agresivní NK-buněčná leukémie

vi) Dospělá T-buněčná leukémie/lymfom

vii) Extranodální NK/T-buněčný lymfom, nazálního typu

viii) T-buněčný lymfom spojený s enteropatií

ix) Monomorfní epiteliotropní střevní t-buněčný lymfom

x) Hepatosplenický T buněčný lymfom

xi) Subkutánní T-buněčný lymfom podobný pannikulitidě

xii) Primární kožní anaplastický velkobuněčný lymfom

xiii) Primární kožní gama/delta T-buněčný lymfom

xiv) Primární kožní CD8-pozitivní agresivní epidermotropní cytotoxický T-buněčný lymfom

xv) Periferní T-buněčný lymfom, jinak nespecifikovaný

xvi) Angioimunoblastický T buněčný lymfom

xvii) Folikulární T-buněčný lymfom

xviii) Nodální periferní T-buněčný lymfom s fenotypem T-folikulárního pomocníka

b) Věk ≥18 let v době zápisu

c) Stav výkonnosti, jak je hodnocen v systému klasifikace ECOG, ≤2

d) Laboratorní kritéria.

Laboratorní kritéria

i) Pro fázi eskalace dávky:

1. Absolutní počet neutrofilů ≥1,0 ​​K/mcL (Poznámka: růstový faktor je povolen)
2. Počet krevních destiček ≥ 80 K/μl nebo ≥ 50 K/μl v případě lymfomu
3. Vypočtená clearance kreatininu ≥ 60 ml/min podle Cockcroft-Gaulta
4. Přímý bilirubin ≤ 1,5x horní hranice normálu (ULN) nebo ≤ 3x ULN, pokud je dokumentováno jaterní postižení lymfomem, nebo ≤ 5x ULN, pokud je Gilbertův syndrom v anamnéze; AST a ALT ≤ 3x ULN; nebo ≤ 5x ULN v důsledku postižení lymfomem

ii) Pro fázi expanze dávky:

1. Absolutní počet neutrofilů ≥1,0 ​​K/mcL nebo ≥0,5 K/mcL v případě lymfomu nebo ≥0,0 K/mcL v případě T-PLL nebo velké granulární lymfocytární leukémie (LGL) (Poznámka: růstový faktor je povolen).
2. Počet krevních destiček ≥ 80 K/μl nebo ≥ 50 K/μl v případě lymfomu
3. Vypočtená clearance kreatininu ≥ 60 ml/min podle Cockcroft-Gaulta
4. Přímý bilirubin ≤ 1,5x horní hranice normálu (ULN) nebo ≤ 3x ULN, pokud je dokumentováno jaterní postižení lymfomem, nebo ≤ 5x ULN, pokud je Gilbertův syndrom v anamnéze; AST a ALT ≤ 3x ULN; nebo ≤ 5x ULN v důsledku postižení lymfomem

e) Měřitelná nemoc definovaná alespoň jedním z následujících:

°Revidovaná mezinárodní klasifikace pracovní skupiny pro systémový lymfom19

°Atypické T lymfocyty kvantifikovatelné průtokovou cytometrií nebo morfologií v periferní krvi nebo kostní dřeni

• mSWAT (Modified Severity Weighted Assessment Tool) >0

  f) Schopnost polykat pilulky

  g) Ženy s reprodukčním potenciálem* musí mít negativní těhotenský test na β lidský choriový gonadotropin (βhCG) v séru nebo moči do 14 dnů od zahájení léčby. Všechny ženy s reprodukčním potenciálem a všichni sexuálně aktivní mužští pacienti musí souhlasit s používáním adekvátních metod antikoncepce (např. latexové kondomy) po celou dobu studie a po dobu 3 měsíců po poslední dávce studovaného léku.

  °*Žena s reprodukčním potenciálem je sexuálně zralá žena, která: neprodělala hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii; nebo nebyla přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců (tj. měla menstruaci kdykoli v předchozích 24 po sobě jdoucích měsících).

• Účinky duvelisibu na početí, těhotenství a kojení nejsou známy. Vzhledem k tomu, že duvelisib nebyl hodnocen u těhotných nebo kojících žen, je léčba těhotných žen nebo žen ve fertilním věku, které nepoužívají vysoce účinnou antikoncepci, kontraindikována.

Kritéria vyloučení:

1. Jakýkoli vážný zdravotní stav, laboratorní abnormalita nebo psychiatrické onemocnění, které by subjektu bránilo podepsat formulář informovaného souhlasu.
2. Těhotná žena. (Kojící ženy musí souhlasit s tím, že nebudou kojit během užívání studovaných léků).
3. Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk.
4. Předchozí použití duvelisibu nebo ruxolitinibu, pokud bylo podávání některého z léčiv přerušeno z důvodu toxicity.
5. Předchozí systémová protinádorová léčba TCL do 14 dnů od zahájení studie a. Pacientům, kteří podstoupili lokalizovanou RT jako součást své bezprostředně předchozí terapie, může být po projednání s hlavním zkoušejícím MSK povoleno zařazení s kratším vymývacím obdobím.

b. Systémové kortikosteroidy musí být na začátku hodnocené léčby sníženy na 20 mg/den nebo méně prednisonu (nebo ekvivalentu).

C. Topické steroidy pro CTCL jsou ve studii povoleny.

f) Pokračující užívání imunosupresivních léků, včetně kortikosteroidů vyšších než 20 mg prednisonu nebo ekvivalentu v době zařazení

g) Anamnéza chronického onemocnění jater, venookluzivního onemocnění nebo současného zneužívání alkoholu

h) Aplikace živé vakcíny do 6 týdnů od první dávky studovaného léku.

i) Předchozí chirurgický zákrok nebo gastrointestinální stav, který může nepříznivě ovlivnit absorpci léku (např. operace bypassu žaludku, gastrektomie)

j) Pacienti s infekcí HIV, pokud splňují jedno z níže uvedených kritérií:

i. detekovatelná virová nálož ii. nedetekovatelná virová nálož s počtem CD4

k) Pacienti s chronickou hepatitidou B nebo C definovanou pozitivní sérologií hepatitidy B nebo C:

• Subjekty s negativním HBsAg a pozitivním HBcAb vyžadují nedetekovatelný/negativní test DNA na hepatitidu B (např. test polymerázové řetězové reakce [PCR]) a musí dostávat profylaxi proti hepatitidě B alespoň 6 měsíců po dokončení studie léku( s).

  l) Subjekty s aktivní CMV (definovanou jako pozitivní CMV PCR s klinickými projevy konzistentními s aktivní CMV infekcí) a vyžadující terapii. Nositelé budou sledováni podle institucionálních směrnic.

  m) Neschopnost nebo ochotu přijímat profylaxi proti pneumocystis, viru herpes simplex nebo herpes zoster

  g) Užívání léků nebo konzumace potravin, které jsou silnými induktory nebo inhibitory CYP3A

• Taková činidla musí být vysazena alespoň 2 týdny před intervencí ve studii

• Pacienti, kteří (po zařazení) vyžadují použití silného inhibitoru CYP3A4 k léčbě houbové/plísňové infekce, budou vyžadovat snížení dávky n) Příjem léčby tuberkulózy do 2 let před zařazením

  o) Přijímání terapie pro jinou primární malignitu (jinou než T-buněčný lymfom).

• Pacienti s více než jedním typem lymfomu mohou být zařazeni po diskuzi s hlavním zkoušejícím MSK.
• Časné stadium kožních bazocelulárních a spinocelulárních karcinomů je přípustné

• Adjuvantní nebo udržovací léčba ke snížení rizika recidivy jiné malignity je potenciálně přípustná po diskusi s hlavním zkoušejícím MSK.

  p) Známé postižení centrálního nervového systému nebo meningeálních mozkových blan TCL (při absenci příznaků není vyšetření postižení centrálního nervového systému vyžadováno).

  q) Nestabilní nebo závažný nekontrolovaný zdravotní stav (např. nestabilní srdeční funkce, nestabilní plicní stav) nebo jakékoli závažné zdravotní onemocnění, které by podle úsudku zkoušejícího zvýšilo riziko pro pacienta spojené s jeho účastí ve studii.