Оценка безопасности и переносимости ex Vivo терапии неоантиген-селектированными опухоль-инфильтрирующими лимфоцитами (TIL) следующего поколения при распространенных эпителиальных опухолях и резистентных солидных опухолях к блокаде контрольных точек иммунитета (ICB) (NEXTGENTIL-ACT)

Критерии включения на этапе предварительной обработки:

1. Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденные метастатические или нерезектабельные солидные опухоли. Заболевание должно прогрессировать по крайней мере до одной стандартной терапии (включая как минимум одну предшествующую линию ICB для группы пациентов с опухолями, для которых ICB одобрен), или пациент не может/не хочет получать стандартную терапию, или стандартная терапия не существует для конкретное заболевание.

2. Пациенты должны иметь по крайней мере одно адекватное поражение (первичная опухоль или метастазы) для резекции или биопсии для создания TIL с минимальной болезненностью (предпочтительно с использованием минимально инвазивных процедур под контролем визуализации).

   Примечание. Если это поражение ранее подвергалось облучению, поражение должно было прогрессировать до резекции/биопсии.

3. На момент визита для забора тканей пациенту должно быть не менее 18 лет.
4. Пациент должен понять и добровольно подписать документ об информированном согласии перед проведением любых оценок/процедур, связанных с исследованием.
5. Пациент должен быть в состоянии и готов соблюдать график визита в рамках исследования и требования протокола.
6. Пациенты должны иметь клинические характеристики Восточной кооперативной онкологической группы 0 или 1.
7. Исследователь считает пациентов достаточно пригодными с медицинской точки зрения для прохождения всех процедур и вмешательств исследования.
8. Пациенты с документально подтвержденной фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥45%.
9. Пациенты с документально подтвержденным объемом форсированного выдоха за одну секунду (ОФВ1), форсированной жизненной емкостью легких (ФЖЕЛ) и диффузионной способностью легких по моноксиду углерода (DLCO) ≥50% по данным функционального теста легких.
10. Пациенты должны быть серонегативными в отношении антител к ВИЧ (серопозитивные пациенты с ВИЧ могут быть менее чувствительными и более восприимчивыми к токсичности, связанной с этим экспериментальным лечением, поскольку у них может быть снижена иммунная компетентность).
11. Пациенты должны быть серонегативными в отношении активного гепатита В (определяется как наличие отрицательного теста на поверхностный антиген гепатита В [HBsAg]) и серонегативными в отношении антител к гепатиту С (ВГС). Пациенты с инфекцией вируса гепатита В (HBV) в анамнезе и имеющие отрицательный результат теста на HBsAg и положительный результат на антитела к поверхностному антигену гепатита В (HBsAg) имеют право на участие. Пациенты с положительным тестом на антитела к гепатиту С имеют право на участие только в том случае, если они проверены на наличие антигена с помощью ОТ-ПЦР и имеют отрицательный результат на РНК ВГС.
12. Ожидаемая продолжительность жизни ≥6 месяцев.
13. Пациентки детородного возраста (постменархеальные, не достигшие постменопаузального состояния и не подвергшиеся хирургической стерилизации) или имеющие партнеров детородного возраста должны дать согласие на использование высокоэффективного метода контрацепции во время исследования и в течение не менее 6 месяцев после последней дозы ИЛ-2.

Критерии включения в фазу лечения:

1. Заболевание должно прогрессировать до последней стандартной терапии, включая по крайней мере одну предшествующую линию ICB для группы пациентов с опухолями, у которых ICB одобрен, и последующая утвержденная терапия недоступна, или пациенты не могут/не хотят получать стандартную терапию. , или для конкретного заболевания не существует стандартной терапии.

2. Пациенты должны иметь оставшееся измеримое заболевание в соответствии с критериями RECIST v. 1.1 после резекции опухоли/биопсии для производства NEXTGEN-TIL.

   Примечание. Ранее облученные поражения не следует выбирать в качестве целевых поражений, если только в этих поражениях не было продемонстрировано прогрессирование.

3. Пациенты должны понять и добровольно подписать документ об информированном согласии перед проведением любых оценок/процедур, связанных с исследованием.
4. Пациенты должны быть в состоянии и готовы соблюдать график посещения исследования и требования протокола.
5. Пациенты должны иметь клинические показатели Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.

6. Пациенты считаются достаточно пригодными с медицинской точки зрения для прохождения всех исследуемых процедур и вмешательств и адекватными гематологическими, почечными и печеночными функциями, определяемыми:

   1. Гемоглобин ≥9,0 г/дл.
   2. Абсолютное количество нейтрофилов ≥1000/мм3 без поддержки филграстимом.
   3. Тромбоциты ≥ 100 x10⁹/мм3.
   4. ПВ и аЧТВ ≤1,5 ​​x верхний предел нормы (ВГН, если не проводится терапевтическая антикоагулянтная терапия). Субъекты, получающие терапевтические антикоагулянты (например, низкомолекулярный гепарин или варфарин), должны получать стабильную дозу.
   5. АСТ или АЛТ ≤3 x ВГН. Пациенты с метастазами в печень должны иметь АСТ и АЛТ ≤5,0 x ВГН.
   6. Общий билирубин <2 мг/дл. У пациентов с синдромом Жильбера общий билирубин должен быть ≤3,0 мг/дл.
   7. Креатинин сыворотки <1,5 мг/дл или измеренный клиренс креатинина ≥50 мл/мин, рассчитанный с использованием оценки скорости клубочковой фильтрации Кокрофта-Голта: (140 - возраст) × (вес в кг) × (0,85 для женщин)/72 × (креатинин сыворотки). в мг/дл).
7. Пациенты должны быть серонегативными в отношении антител к ВИЧ.
8. Пациенты должны быть серонегативными в отношении активного гепатита В (определяется как наличие отрицательного теста на поверхностный антиген гепатита В [HBsAg]) и серонегативными в отношении антител к гепатиту С. Пациенты с инфекцией вируса гепатита В (HBV) в анамнезе и имеющие отрицательный результат теста на HBsAg и положительный результат на антитела к поверхностному антигену гепатита В (HBsAg) имеют право на участие. Пациенты с положительным тестом на антитела к гепатиту С имеют право на участие только в том случае, если они проверены на наличие антигена с помощью ОТ-ПЦР и имеют отрицательный результат на РНК ВГС.
9. Ожидаемая продолжительность жизни ≥3 месяцев.
10. Пациентки детородного возраста (постменархеальные, не достигшие постменопаузального состояния и не подвергшиеся хирургической стерилизации) или имеющие партнеров детородного возраста должны дать согласие на использование высокоэффективного метода контрацепции во время исследования и в течение не менее 6 месяцев после последней дозы ИЛ-2.

11. Женщины-участницы: женщина-участница имеет право участвовать, если она не беременна, не кормит грудью и выполняется хотя бы одно из следующих условий:

    1. Женщины недетородного потенциала (WONCBP).
    2. Женщины детородного возраста (WOCBP), которые:

    я. Согласитесь оставаться воздержанными (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать методы контрацепции, которые приводят к частоте неудач <1% в год с момента скрининга в течение 6 месяцев после инфузии продукта NEXTGEN-TIL. Примеры методов контрацепции с частотой неудач <1% в год включают двустороннюю окклюзию маточных труб, мужскую стерилизацию и медные внутриматочные спирали.

    II. иметь отрицательный результат теста на беременность (кровь) в течение одной недели до первого приема исследуемого препарата (применимо к женщинам в пременопаузе и женщинам в возрасте ≤2 лет после начала менопаузы (менопауза определяется как аменорея в течение <2 лет).

12. Участники мужского пола: в течение периода лечения и в течение как минимум 2 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата согласие на:

    1. Оставайтесь воздержанными (воздерживайтесь от гетеросексуальных контактов) или используйте средства контрацепции, такие как презерватив или метод контрацепции, которые приводят к частоте неудач <1% в год, с партнерами, имеющими WOCBP.
    2. Воздержитесь от сдачи спермы во время исследования.
    3. Сообщите, если его партнерша забеременеет в это время.

13. Любая токсичность, связанная с предшествующей системной терапией, должна быть снижена до степени 1 или ниже в соответствии с NCI-CTCAE v5.0 не менее чем за 4 недели до начала лечения, за исключением алопеции, витилиго или эндокринопатии, лечение которых проводится заместительной терапией, и периферической нейропатии степени ≤2. .

    Примечание. Разрешены другие НЯ 2-й степени, которые лечащий врач сочтет клинически незначительными и после консультации с Medical Monitor.

14. Пациенты могут подвергаться незначительным хирургическим вмешательствам в течение последних 3 недель, если все проявления токсичности восстановились до 1 степени или ниже.

Критерии исключения (любой этап):

1. Пациенты с симптоматическими и/или нелеченными метастазами в головной мозг. Примечание. Пациенты с окончательно вылеченными метастазами в головной мозг будут рассматриваться для регистрации после обсуждения с Medical Monitor; если до начала NMA-LD пациент клинически стабилен в течение ≥3 месяцев, нет новых поражений головного мозга по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) после лечения, и пациенту не требуется лечение кортикостероидами> 10 мг преднизолона или эквивалент в день.
2. Пациенты с лептоменингеальным карциноматозом.
3. Пациенты с активным сопутствующим или инвазивным злокачественным новообразованием в анамнезе в течение последних 3 лет, за исключением немеланомного рака кожи, карциномы шейки матки и мочевого пузыря in situ, протоковой карциномы in situ молочной железы с хорошим прогнозом или карциномы предстательной железы, находящейся в стадии ремиссии на фоне приема андрогенов. депривационная терапия в течение > 2 лет. Могут применяться и другие исключения, требующие обсуждения между следователем и медицинским наблюдателем.
4. Пациенты с активной системной инфекцией, нуждающиеся в противоинфекционном лечении в течение 14 дней до проведения препаративной лимфодеплетирующей терапии.
5. Пациенты с активным гепатитом В или гепатитом С.
6. Пациенты с активным аутоиммунным заболеванием, нуждающиеся в иммуносупрессивной терапии.
7. Пациенты с трансплантацией органов или костного мозга в анамнезе.
8. Пациенты с любой формой первичного иммунодефицита (например, тяжелым комбинированным иммунодефицитом и СПИДом).

9. Пациенты, нуждающиеся в регулярном лечении стероидами в дозе, превышающей преднизон 10 мг/сут (или эквивалент).

   Примечание: разрешено использование ингаляционных, местных стероидов и применение системной физиологической заместительной терапии кортикостероидами.

10. Пациенты с текущими или в анамнезе в течение последних 6 месяцев, как определено исследователем, клинически значимыми, прогрессирующими и/или неконтролируемыми почечными, печеночными, гематологическими, эндокринными, легочными, сердечными, гастроэнтерологическими или неврологическими заболеваниями.
11. Пациенты с коронарной реваскуляризацией или симптомами ишемии в анамнезе.
12. История идиопатического легочного фиброза или признаки активного пневмонита (любого происхождения)
13. Пациенты с аллергией на любое из соединений, входящих в состав любого из лечебных продуктов.
14. Пациенты с противопоказаниями к циклофосфамиду, флударабину и ИЛ-2 в дозах согласно протоколу.
15. Пациенты, получившие любую утвержденную противораковую цитотоксическую, антиангиогенную и ИКБ терапию, включая лучевую терапию, в течение 4 недель до препаративной лимфодеплетирующей терапии. Исключение: паллиативная лучевая терапия при метастазах в кости более чем за 2 недели до препаративной лимфодеплетирующей терапии, деносумаб, бисфосфонаты, андроген-депривационная терапия при раке предстательной железы и гормональная терапия при раке молочной железы.
16. Пациенты, которые получали какой-либо нецитотоксический препарат и молекулярную таргетную терапию в течение 4 недель до препаративной лимфодеплетирующей терапии (или в течение пяти периодов полувыведения исследуемого продукта, в зависимости от того, что короче).
17. Пациенты, которые получали какой-либо исследуемый препарат в течение 4 недель до препаративной лимфодеплетирующей терапии (или в течение пяти периодов полувыведения исследуемого продукта, в зависимости от того, что короче).
18. Пациенты, получившие живую аттенуированную вакцину в течение 4 недель до проведения лимфодеплетирующей терапии.
19. Пациенты, перенесшие обширное хирургическое вмешательство в течение предшествующих 3 недель до проведения лимфодеплетирующей терапии.
20. Пациенты, ранее получавшие любую исследуемую клеточную или генную терапию.
21. Женщины детородного возраста, беременные или кормящие грудью.
22. Наличие любого психологического, семейного, социологического или географического состояния, потенциально препятствующего соблюдению протокола исследования и графика наблюдения; эти условия следует обсудить с пациентом до регистрации в исследовании.