進行性上皮腫瘍および免疫チェックポイント遮断（ICB）耐性固形腫瘍における ex vivo 次世代ネオアンチゲン選択腫瘍浸潤リンパ球（TIL）療法の安全性と忍容性の評価 (NEXTGENTIL-ACT)

前処理段階での包含基準:

1. -患者は、組織学的または細胞学的に証明された転移性または切除不能な固形腫瘍を持っている必要があります。 疾患は、少なくとも 1 つの標準治療 (ICB が承認されている腫瘍を有する患者のグループに対する ICB の少なくとも 1 つの以前のラインを含む) に進行している必要があります。または、患者は標準治療を受けることができない/受けたくない、または標準治療が存在しません特定の病気。

2. 患者は、最小限の罹患率で TIL を生成するための切除または生検に少なくとも 1 つの適切な病変 (原発腫瘍または転移) を持っている必要があります (画像誘導による低侵襲手術を優先的に使用します)。

   注: この病変が以前に照射された場合、病変は切除/生検の前に進行を示している必要があります。

3. -患者は、組織調達の訪問時に少なくとも18歳でなければなりません。
4. 患者は、研究関連の評価/手順が実施される前に、インフォームドコンセント文書を理解し、自発的に署名する必要があります。
5. -患者は、研究訪問スケジュールとプロトコル要件を順守でき、順守する意思がある必要があります。
6. -患者は、東部共同腫瘍学グループ0または1の臨床成績を持っている必要があります。
7. 患者は、治験責任医師によって、すべての治験手順および介入を受けるのに十分な医学的適合性があるとみなされます。
8. -記録された左室駆出率（LVEF）が45％以上の患者。
9. 1 秒間の強制呼気量（FEV1）、強制肺活量（FVC）、および肺の一酸化炭素の拡散能力（DLCO）が 50% 以上で、肺機能検査で検査された患者。
10. 患者はHIV抗体の血清陰性でなければなりません（HIV血清陽性の患者は、免疫能力が低下している可能性があるため、この実験的治療に関連する毒性の影響を受けやすくなる可能性があります）。
11. -患者は活動性B型肝炎の血清反応陰性（B型肝炎表面抗原[HBsAg]検査が陰性であると定義）、およびC型肝炎（HCV）抗体の血清反応陰性でなければなりません。 -B型肝炎ウイルス（HBV）感染の病歴があり、HBsAg検査が陰性で、B型肝炎表面抗原（HBsAg）に対する抗体が陽性の患者は適格です。 C型肝炎抗体検査陽性の患者は、RT-PCRによる抗原の存在について検査され、HCV RNA陰性である場合にのみ適格です。
12. -平均余命は6ヶ月以上。
13. -出産の可能性のある患者（閉経後の状態に達しておらず、外科的不妊手術を受けていない初経後）、または出産の可能性のあるパートナーがいる患者は、研究中および最後の避妊から少なくとも6か月間、非常に効果的な避妊方法を使用することに同意する必要があります。 IL-2の用量。

治療段階での包含基準:

1. 疾患は、ICB が承認されている腫瘍を有する患者のグループに対する ICB の少なくとも 1 つの以前の行を含む、最後の標準治療まで進行している必要があり、その後の承認された治療法は利用できません。または、患者は標準治療を受けることができない/受けたがりません。 、または特定の疾患に対する標準的な治療法が存在しません。

2. 患者は、NEXTGEN-TIL 製造のための腫瘍切除/生検後に、RECIST v. 1.1 基準で定義された測定可能な疾患が残存している必要があります。

   注: 以前に照射された病変は、それらの病変の進行が実証されていない限り、標的病変として選択すべきではありません。

3. 患者は、研究関連の評価/手順が実施される前に、インフォームドコンセント文書を理解し、自発的に署名する必要があります。
4. 患者は、研究訪問のスケジュールとプロトコルの要件を順守でき、順守する意思がある必要があります。
5. -患者は、東部共同腫瘍学グループ（ECOG）0または1の臨床成績を持っている必要があります。

6. 患者は、すべての研究手順および介入を受けるのに十分医学的に適合していると見なされ、以下によって定義される適切な血液学的機能、腎機能および肝機能を備えていると見なされます。

   1. ヘモグロビン≧9.0g/dL。
   2. -フィルグラスチムのサポートなしで、好中球の絶対数が1000 / mm3以上。
   3. 血小板≧100×10⁹/mm3。
   4. -PTおよびaPTT ≤1.5 x 正常上限（ULN、抗凝固療法を受けていない場合）。 抗凝固療法（低分子量ヘパリンやワルファリンなど）を受けている被験者は、安定した用量でなければなりません。
   5. -ASTまたはALT≤3 x ULN。 肝転移のある患者は、AST および ALT が 5.0 x ULN 以下でなければなりません。
   6. 総ビリルビン < 2 mg/dL。 ギルバート症候群の患者は、総ビリルビンが 3.0 mg/dL 以下でなければなりません。
   7. -血清クレアチニン<1.5 mg / dLまたはCockcroft-Gault糸球体濾過率推定を使用して計算された測定クレアチニンクリアランス≥50 ml /分：（140 - 年齢）×（体重kg）×（女性の場合は0.85）/ 72×（血清クレアチニンmg/dLで）。
7. 患者はHIV抗体の血清陰性でなければなりません。
8. -患者は、活動性B型肝炎の血清反応陰性（B型肝炎表面抗原[HBsAg]検査が陰性であると定義）、およびC型肝炎抗体の血清反応陰性でなければなりません。 -B型肝炎ウイルス（HBV）感染の病歴があり、HBsAg検査が陰性で、B型肝炎表面抗原（HBsAg）に対する抗体が陽性の患者は適格です。 C型肝炎抗体検査陽性の患者は、RT-PCRによる抗原の存在について検査され、HCV RNA陰性である場合にのみ適格です。
9. -平均余命が3か月以上。
10. -出産の可能性のある患者（閉経後の状態に達しておらず、外科的不妊手術を受けていない初経後）、または出産の可能性のあるパートナーがいる患者は、研究中および最後の避妊から少なくとも6か月間、非常に効果的な避妊方法を使用することに同意する必要があります。 IL-2の用量。

11. 女性の参加者: 女性の参加者は、妊娠しておらず、授乳中でなく、以下の条件の少なくとも 1 つに該当する場合に参加資格があります。

    1. 出産の可能性がない女性 (WONCBP)。
    2. 出産の可能性がある女性 (WOCBP):

    私。 -禁欲を続ける（異性間性交を控える）ことに同意するか、スクリーニングからNEXTGEN-TIL製品の注入後6か月まで、失敗率が年間1％未満になる避妊方法を使用することに同意します。 失敗率が年間 1% 未満の避妊方法の例には、両側卵管閉塞、男性不妊手術、および銅製の子宮内避妊器具が含まれます。

    ii. -最初の研究治療投与前の1週間以内に妊娠検査（血液）が陰性である（閉経前の女性および閉経開始後2年以内の女性に適用されます（閉経は2年未満の無月経と定義されます）。

12. 男性参加者：治療期間中、および研究治療の最後の投与後少なくとも2か月間、以下に同意する：

    1. WOCBP であるパー​​トナーと一緒に、禁欲を維持する (異性間性交を控える) か、コンドームなどの避妊手段または年間 1% 未満の失敗率をもたらす避妊法を使用します。
    2. 研究中は精子の提供を控えてください。
    3. この間にパートナーが妊娠したかどうかを知らせます。

13. -以前の全身療法に関連する毒性は、治療登録の少なくとも4週間前にNCI-CTCAE v5.0に従ってグレード1以下に回復している必要があります。 .

    注: 主治医によって臨床的に重要ではないとみなされ、Medical Monitor と相談したその他のグレード 2 の AE は許可されます。

14. 患者は、すべての毒性がグレード 1 以下に回復している限り、過去 3 週間以内に軽度の外科手術を受けた可能性があります。

除外基準 (任意のフェーズ):

1. -症候性および/または未治療の脳転移を有する患者。 注：決定的に治療された脳転移を有する患者は、Medical Monitor との協議後に登録が考慮されます。 NMA-LDの開始前に、患者が3か月以上臨床的に安定している場合、治療後の磁気共鳴画像法（MRI）による新しい脳病変はなく、患者は10 mgを超えるプレドニゾンまたはコルチコステロイド治療を必要としません。 1日あたり相当。
2. 軟髄膜癌腫症の患者。
3. -過去3年以内に浸潤性悪性腫瘍の進行中または病歴のある患者。ただし、非黒色腫皮膚がん、子宮頸部および膀胱上皮内がん、乳房の上皮内乳管がん、またはアンドロゲン下で寛解している前立腺がんの予後は良好です。 2年以上の剥奪療法。 その他の例外が適用される場合があり、治験責任医師と医療モニターの間で話し合いが必要です。
4. -14日以内に抗感染症治療を必要とする活動性の全身性感染症の患者 準備的リンパ球除去療法。
5. 活動性のB型肝炎またはC型肝炎の患者。
6. -免疫抑制治療を必要とする活動性自己免疫疾患の患者。
7. 臓器移植または骨髄移植の既往歴のある患者。
8. あらゆる形態の原発性免疫不全（重症複合免疫不全症やエイズなど）の患者。

9. -プレドニゾン10 mg /日（または同等）よりも高い用量のステロイドによる定期的な治療を必要とする患者。

   注: 吸入、局所ステロイドの使用、および全身の生理的コルチコステロイド補充療法の使用は許可されています。

10. -治験責任医師によって決定された、臨床的に重要な、進行性、および/または制御されていない腎臓、肝臓、血液、内分泌、肺、心臓、胃腸病または神経疾患の現在または過去6か月以内の患者。
11. -冠動脈血行再建術または虚血症状の既往のある患者。
12. -特発性肺線維症の病歴または活動性肺炎の証拠（起源は問わない）
13. いずれかの治療製品に含まれる化合物のいずれかにアレルギーのある患者。
14. -シクロホスファミド、フルダラビン、およびIL-2がプロトコール用量で禁忌の患者。
15. -承認された抗がん細胞傷害性、抗血管新生、および放射線療法を含むICB療法を4週間以内に受けた患者 準備的リンパ球除去療法。 例外：準備的リンパ球除去療法、デノスマブ、ビスフォスフォネート、前立腺がんのアンドロゲン除去療法、および乳がんのホルモン療法の2週間以上前の骨転移に対する緩和放射線療法。
16. -予備的リンパ球除去療法の前4週間以内（または治験薬の5半減期以内のいずれか短い方）に非細胞毒性薬および分子標的療法を受けた患者。
17. -予備的リンパ球除去療法の前4週間以内に治験薬を投与された患者（または治験薬の5半減期のいずれか短い方）。
18. -リンパ球除去療法の4週間前に弱毒生ワクチン接種を受けた患者。
19. -過去3週間以内に大手術を受けた患者 リンパ除去療法。
20. -以前に研究中の細胞または遺伝子治療を受けた患者。
21. 妊娠中または授乳中の出産の可能性のある女性。
22. -心理的、家族的、社会学的または地理的条件の存在 研究プロトコルおよびフォローアップスケジュールの順守を潜在的に妨げる;これらの条件は、試験に登録する前に患者と話し合う必要があります。