진행성 상피 종양 및 면역관문차단(ICB) 저항성 고형 종양에서 생체 외 차세대 신생항원 선택 종양 침윤 림프구(TIL) 요법의 안전성 및 내약성 평가 (NEXTGENTIL-ACT)

전처리 단계에서의 포함 기준:

1. 환자는 조직학적 또는 세포학적으로 입증된 전이성 또는 절제 불가능한 고형 종양이 있어야 합니다. 질병이 적어도 하나의 표준 요법으로 진행되었거나(ICB가 승인된 종양 환자 그룹에 대해 ICB가 있는 적어도 하나의 이전 라인 포함), 환자가 표준 요법을 받을 수 없거나 받을 의사가 없거나 다음에 대한 표준 요법이 존재하지 않아야 합니다. 특정 질병.

2. 환자는 최소한의 이환율로 TIL 생성을 위한 절제 또는 생검을 위한 적어도 하나의 적절한 병변(원발성 종양 또는 전이)이 있어야 합니다(우선적으로 영상 유도 최소 침습 절차 사용).

   참고: 이 병변이 이전에 방사선 조사를 받은 경우, 병변은 절제/생검 전에 진행이 입증되어야 합니다.

3. 환자는 조직 조달 방문 시 18세 이상이어야 합니다.
4. 환자는 연구 관련 평가/절차를 수행하기 전에 사전 동의 문서를 이해하고 자발적으로 서명해야 합니다.
5. 환자는 연구 방문 일정 및 프로토콜 요건을 준수할 수 있고 의향이 있어야 합니다.
6. 환자는 Eastern Cooperative Oncology Group 0 또는 1의 임상 성능을 가져야 합니다.
7. 환자는 조사자가 모든 연구 절차 및 개입을 수행하기에 의학적으로 충분히 적합한 것으로 간주됩니다.
8. 기록된 좌심실 박출률(LVEF)이 45% 이상인 환자.
9. 문서화된 1초 강제 호기량(FEV1), 강제 폐활량(FVC) 및 폐 기능 검사를 통해 일산화탄소(DLCO)에 대한 폐의 확산 능력이 50% 이상인 환자.
10. 환자는 HIV 항체에 대해 혈청 음성이어야 합니다(HIV 혈청 양성인 환자는 면역 능력이 감소할 수 있기 때문에 이 실험적 치료와 관련된 독성에 대한 반응이 덜하고 더 민감할 수 있습니다).
11. 환자는 활동성 B형 간염(B형 간염 표면 항원[HBsAg] 검사가 음성인 것으로 정의됨)에 대해 혈청 음성이고 C형 간염(HCV) 항체에 대해 혈청 음성이어야 합니다. B형 간염 바이러스(HBV) 감염 병력이 있고 HBsAg 검사 음성 및 B형 간염 표면 항원(HBsAg)에 대한 양성 항체를 가진 환자가 자격이 있습니다. C형 간염 항체 검사 양성 환자는 RT-PCR로 항원 존재 여부를 검사하고 HCV RNA 음성인 경우에만 자격이 있습니다.
12. 기대 수명 ≥6개월.
13. 가임 환자(폐경 후 상태에 도달하지 않고 외과적 불임 수술을 받지 않은 초경 후 환자) 또는 가임 파트너가 있는 환자는 연구 기간 동안 및 마지막 종료 후 최소 6개월 동안 매우 효과적인 피임 방법을 사용하는 데 동의해야 합니다. IL-2의 복용량.

처리 단계에서의 포함 기준:

1. 질병은 ICB가 승인되고 후속 승인된 치료법이 없거나 환자가 표준 치료법을 받을 수 없거나 받을 의향이 없는 종양 환자 그룹에 대해 적어도 하나의 이전 ICB 라인을 포함하여 마지막 표준 치료법으로 진행되어야 합니다. , 또는 특정 질병에 대한 표준 요법이 존재하지 않습니다.

2. 환자는 NEXTGEN-TIL 제조를 위한 종양 절제/생검 후 RECIST v. 1.1 기준에 정의된 측정 가능한 질병이 남아 있어야 합니다.

   참고: 이전에 조사한 병변은 해당 병변에서 진행이 입증되지 않는 한 대상 병변으로 선택해서는 안 됩니다.

3. 환자는 연구 관련 평가/절차를 수행하기 전에 사전 동의 문서를 이해하고 자발적으로 서명해야 합니다.
4. 환자는 연구 방문 일정 및 프로토콜 요구 사항을 준수할 수 있고 기꺼이 준수해야 합니다.
5. 환자는 ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 0 또는 1의 임상 성능을 가져야 합니다.

6. 환자는 모든 연구 절차 및 개입 및 다음에 의해 정의되는 적절한 혈액학적, 신장 및 간 기능을 수행할 수 있을 만큼 의학적으로 적합하다고 간주됩니다.

   1. 헤모글로빈 ≥9.0g/dL.
   2. 필그라스팀의 지원 없이 절대 호중구 수 ≥1000/mm3.
   3. 혈소판 ≥ 100 x10⁹ /mm3.
   4. PT 및 aPTT ≤1.5 x 정상 상한(ULN, 치료 항응고를 받지 않는 경우). 치료용 항응고제(예: 저분자량 헤파린 또는 와파린)를 받는 피험자는 안정적인 용량을 유지해야 합니다.
   5. AST 또는 ALT ≤3 x ULN. 간 전이가 있는 환자는 AST 및 ALT가 ≤5.0 x ULN이어야 합니다.
   6. 총 빌리루빈 <2 mg/dL. 길버트 증후군 환자는 총 빌리루빈이 ≤3.0mg/dL이어야 합니다.
   7. 혈청 크레아티닌 <1.5 mg/dL 또는 Cockcroft-Gault 사구체 여과율 추정을 사용하여 계산된 측정된 크레아티닌 청소율 ≥50 ml/min: (140 - 연령) × (kg 단위 체중) × (여성의 경우 0.85)/72 × (혈청 크레아티닌 mg/dL 단위).
7. 환자는 HIV 항체에 대해 혈청 음성이어야 합니다.
8. 환자는 활성 B형 간염에 대해 혈청 음성(B형 간염 표면 항원[HBsAg] 검사가 음성인 것으로 정의됨) 및 C형 간염 항체에 대해 혈청 음성이어야 합니다. B형 간염 바이러스(HBV) 감염 병력이 있고 HBsAg 검사 음성 및 B형 간염 표면 항원(HBsAg)에 대한 양성 항체를 가진 환자가 자격이 있습니다. C형 간염 항체 검사 양성 환자는 RT-PCR로 항원 존재 여부를 검사하고 HCV RNA 음성인 경우에만 자격이 있습니다.
9. 기대 수명 ≥3개월.
10. 가임 환자(폐경 후 상태에 도달하지 않고 외과적 불임 수술을 받지 않은 초경 후 환자) 또는 가임 파트너가 있는 환자는 연구 기간 동안 및 마지막 종료 후 최소 6개월 동안 매우 효과적인 피임 방법을 사용하는 데 동의해야 합니다. IL-2의 복용량.

11. 여성 참가자: 여성 참가자는 임신하지 않았거나 모유 수유 중이 아니며 다음 조건 중 하나 이상이 적용되는 경우 참가할 수 있습니다.

    1. 가임기 여성(WONCBP).
    2. 가임기 여성(WOCBP):

    나. NEXTGEN-TIL 제품 주입 후 6개월까지 스크리닝부터 매년 1% 미만의 실패율을 초래하는 피임법을 사용하거나 금욕을 유지하는 데 동의합니다. 실패율이 연간 1% 미만인 피임 방법의 예로는 양측 난관 폐색, 남성 불임술 및 구리 자궁내 장치가 있습니다.

    ii. 첫 번째 연구 치료제 투여 전 1주 이내에 음성 임신 검사(혈액)를 보임(폐경 전 여성 및 폐경 시작 후 2년 이하의 여성에게 적용 가능(폐경은 2년 미만의 무월경으로 정의됨).

12. 남성 참가자: 치료 기간 동안 및 연구 치료의 마지막 투여 후 최소 2개월 동안 다음에 동의합니다.

    1. WOCBP인 파트너와 금욕을 유지하거나(이성애 성교 자제) 콘돔 또는 피임 방법과 같은 피임 방법을 사용하여 실패율이 연간 1% 미만입니다.
    2. 연구 중에 정자 기증을 삼가하십시오.
    3. 이 기간 동안 파트너가 임신했는지 알립니다.

13. 대체 요법으로 관리되는 탈모증, 백반증 또는 내분비병증 및 등급 ≤2 말초 신경병증을 제외하고 이전 전신 요법과 관련된 모든 독성은 치료 등록 최소 4주 전에 NCI-CTCAE v5.0에 따라 등급 1 이하로 회복되어야 합니다. .

    참고: 치료 의사 및 Medical Monitor와 상의하여 임상적으로 중요하지 않은 것으로 간주되는 기타 등급 2 AE가 허용됩니다.

14. 모든 독성이 1등급 이하로 회복된 환자는 지난 3주 이내에 경미한 수술을 받았을 수 있습니다.

제외 기준(모든 단계):

1. 증상이 있거나 치료되지 않은 뇌 전이가 있는 환자. 참고: 뇌 전이가 확실하게 치료된 환자는 Medical Monitor와 논의한 후 등록이 고려됩니다. NMA-LD 시작 전 환자가 ≥3개월 동안 임상적으로 안정하고 치료 후 자기 공명 영상(MRI)을 통해 새로운 뇌 병변이 없고 환자가 코르티코스테로이드 치료 >10mg 프레드니손을 필요로 하지 않는 경우 또는 하루에 해당합니다.
2. 연수막 암종증 환자.
3. 비흑색종 피부암, 자궁경부 및 방광 상피내암종, 예후가 좋은 유관 상피내암종 또는 안드로겐에 의해 관해 상태에 있는 전립선 암종을 제외하고 지난 3년 이내에 침윤성 악성 종양의 활성 동시 또는 과거력이 있는 환자 2년 이상 박탈 요법. 다른 예외가 적용될 수 있으며 연구자와 의료 모니터 간의 논의가 필요할 수 있습니다.
4. 예비 림프구 제거 요법 전 14일 이내에 항감염 치료가 필요한 활동성 전신 감염이 있는 환자.
5. 활동성 B형 간염 또는 C형 간염 환자
6. 면역 억제 치료가 필요한 활동성 자가면역질환 환자.
7. 장기 또는 골수 이식 병력이 있는 환자.
8. 모든 형태의 원발성 면역결핍(예: 중증 복합 면역결핍 질환 및 AIDS)이 있는 환자.

9. 프레드니손 10mg/일(또는 이에 상응하는 용량)보다 높은 용량의 스테로이드로 정기적인 치료가 필요한 환자.

   참고: 흡입용 국소 스테로이드의 사용과 전신 생리적 코르티코스테로이드 대체 요법의 사용이 허용됩니다.

10. 연구자가 결정한 바와 같이 지난 6개월 이내에 임상적으로 유의미한, 진행성 및/또는 조절되지 않는 신장, 간, 혈액, 내분비, 폐, 심장, 위장병 또는 신경계 질환의 현재 또는 과거력이 있는 환자.
11. 관상동맥 혈관재생술 또는 허혈 증상의 병력이 있는 환자.
12. 특발성 폐 섬유증의 병력 또는 활동성 폐렴의 증거(모든 기원)
13. 치료 제품에 포함된 화합물에 알레르기가 있는 환자.
14. 프로토콜 용량 당 시클로포스파미드, 플루다라빈 및 IL-2에 대한 금기 사항이 있는 환자.
15. 예비 림프구 고갈 요법 전 4주 이내에 승인된 항암 세포독성, 항혈관신생 및 ICB 요법(방사선 요법 포함)을 받은 환자. 예외: 예비 림프구 고갈 요법, 데노수맙, 비스포스포네이트, 전립선암에 대한 안드로겐 박탈 요법 및 유방암에 대한 호르몬 요법 전 2주 이상 골 전이에 대한 완화 방사선 요법.
16. 예비 림프구 고갈 요법 전 4주 이내(또는 시험 제품의 5반감기 이내 중 더 짧은 기간)에 비세포독성 약물 및 분자 표적 치료를 받은 환자.
17. 예비 림프구 고갈 요법 전 4주 이내에(또는 시험 제품의 반감기 5일 이내 중 더 짧은 기간) 시험용 제제를 투여받은 환자.
18. 림프구 고갈 치료 전 4주 이내에 약독화 생백신을 접종한 환자.
19. 림프구 고갈 요법 이전 3주 이내에 대수술을 받은 환자.
20. 이전에 조사용 세포 또는 유전자 치료를 받은 적이 있는 환자.
21. 임신 중이거나 모유 수유 중인 가임 여성.
22. 연구 프로토콜 및 후속 일정의 준수를 잠재적으로 방해하는 심리적, 가족적, 사회학적 또는 지리적 조건의 존재 이러한 조건은 시험에 등록하기 전에 환자와 논의해야 합니다.