Avaliação da segurança e tolerabilidade da terapia ex vivo de linfócitos infiltrantes de tumor (TIL) selecionados por neoantígenos de última geração em tumores epiteliais avançados e tumores sólidos resistentes ao bloqueio de ponto de controle imunológico (ICB) (NEXTGENTIL-ACT)

Critérios de inclusão na fase de pré-tratamento:

1. Os pacientes devem ter tumores sólidos metastáticos ou irressecáveis ​​comprovados histologicamente ou citologicamente. A doença deve ter progredido para pelo menos uma terapia padrão (incluindo pelo menos uma linha anterior com ICB para o grupo de pacientes com tumores onde o ICB é aprovado), ou o paciente não pode/não quer receber terapia padrão ou não existe terapia padrão para uma determinada doença.

2. Os pacientes devem ter pelo menos uma lesão adequada (tumor primário ou metástase) para ressecção ou biópsia para geração de TIL com morbidade mínima (preferencialmente usando procedimentos minimamente invasivos guiados por imagem).

   Nota: Se esta lesão foi previamente irradiada, a lesão deve ter demonstrado progressão antes da ressecção/biópsia.

3. O paciente deve ter pelo menos 18 anos na visita de coleta de tecido.
4. O paciente deve entender e assinar voluntariamente um documento de consentimento informado antes de qualquer avaliação/procedimento relacionado ao estudo ser conduzido.
5. O paciente deve ser capaz e disposto a cumprir o cronograma de visitas do estudo e os requisitos do protocolo.
6. Os pacientes devem ter um desempenho clínico do Eastern Cooperative Oncology Group 0 ou 1.
7. Os pacientes são considerados clinicamente aptos o suficiente pelo investigador para passar por todos os procedimentos e intervenções do estudo.
8. Pacientes com fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) documentada de ≥45%.
9. Pacientes com volume expiratório forçado documentado em um segundo (FEV1), capacidade vital forçada (FVC) e capacidade de difusão do pulmão para monóxido de carbono (DLCO) ≥50% testada por um teste de função pulmonar.
10. Os pacientes devem ser soronegativos para anticorpos de HIV (pacientes soropositivos para HIV podem ser menos responsivos e mais suscetíveis a toxicidades relacionadas a este tratamento experimental, pois podem ter uma competência imunológica diminuída).
11. Os pacientes devem ser soronegativos para hepatite B ativa (definida como tendo um teste de antígeno de superfície de hepatite B negativo [HBsAg]) e soronegativos para anticorpos de hepatite C (HCV). Pacientes com histórico de infecção pelo vírus da hepatite B (HBV) e com teste de HBsAg negativo e anticorpo positivo para o antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) são elegíveis. Os pacientes com teste de anticorpo para hepatite C positivo são elegíveis apenas se testados para a presença de antígeno por RT-PCR e forem negativos para o RNA do HCV.
12. Expectativa de vida ≥6 meses.
13. As pacientes com potencial para engravidar (pós-menarca que não atingiram o estado pós-menopausa e não foram submetidas à esterilização cirúrgica) ou têm parceiros com potencial para engravidar devem concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz durante o estudo e por pelo menos 6 meses após o último dose de IL-2.

Critérios de inclusão na fase de tratamento:

1. A doença deve ter progredido até a última terapia padrão, incluindo pelo menos uma linha anterior com ICB para o grupo de pacientes com tumores onde o ICB é aprovado e nenhuma terapia subsequente aprovada está disponível, ou os pacientes não podem/não querem receber a terapia padrão , ou não existe nenhuma terapia padrão para uma doença particular.

2. Os pacientes devem ter uma doença mensurável remanescente conforme definido pelos critérios RECIST v. 1.1 após a ressecção/biópsia do tumor para a fabricação do NEXTGEN-TIL.

   Nota: Lesões previamente irradiadas não devem ser selecionadas como lesões-alvo, a menos que tenha sido demonstrada progressão nessas lesões.

3. Os pacientes devem entender e assinar voluntariamente um documento de consentimento informado antes que qualquer avaliação/procedimento relacionado ao estudo seja conduzido.
4. Os pacientes devem ser capazes e dispostos a cumprir o cronograma de visitas do estudo e os requisitos do protocolo.
5. Os pacientes devem ter um desempenho clínico de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1.

6. Os pacientes são considerados medicamente aptos o suficiente para passar por todos os procedimentos e intervenções do estudo e funções hematológicas, renais e hepáticas adequadas definidas por:

   1. Hemoglobina ≥9,0 g/dL.
   2. Uma contagem absoluta de neutrófilos ≥1000/mm3 sem o suporte de filgrastim.
   3. Plaquetas ≥ 100 x10⁹ /mm3.
   4. PT e aPTT ≤1,5 ​​x limite superior do normal (LSN, a menos que receba anticoagulação terapêutica). Indivíduos recebendo anticoagulação terapêutica (como heparina de baixo peso molecular ou varfarina) devem estar em uma dose estável.
   5. AST ou ALT ≤3 x LSN. Pacientes com metástases hepáticas devem ter AST e ALT ≤5,0 x LSN.
   6. Bilirrubina total <2 mg/dL. Pacientes com Síndrome de Gilbert devem ter bilirrubina total ≤3,0 mg/dL.
   7. Creatinina sérica <1,5 mg/dL ou depuração de creatinina medida ≥50 ml/min calculada usando a estimativa da taxa de filtração glomerular de Cockcroft-Gault: (140 - idade) × (peso em kg) × (0,85 se mulher)/72 × (creatinina sérica em mg/dL).
7. Os pacientes devem ser soronegativos para anticorpos anti-HIV.
8. Os pacientes devem ser soronegativos para hepatite B ativa (definida como tendo um teste de antígeno de superfície da hepatite B negativo [HBsAg]) e soronegativos para anticorpos contra hepatite C. Pacientes com histórico de infecção pelo vírus da hepatite B (HBV) e com teste de HBsAg negativo e anticorpo positivo para o antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) são elegíveis. Os pacientes com teste de anticorpo para hepatite C positivo são elegíveis apenas se testados para a presença de antígeno por RT-PCR e forem negativos para o RNA do HCV.
9. Expectativa de vida ≥3 meses.
10. As pacientes com potencial para engravidar (pós-menarca que não atingiram o estado pós-menopausa e não foram submetidas à esterilização cirúrgica) ou têm parceiros com potencial para engravidar devem concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz durante o estudo e por pelo menos 6 meses após o último dose de IL-2.

11. Participantes do sexo feminino: uma participante do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida, não amamentar e pelo menos uma das seguintes condições se aplicar:

    1. Mulheres sem potencial para engravidar (WONCBP).
    2. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP), que:

    eu. Concordar em permanecer abstinente (abster-se de relações heterossexuais) ou usar métodos contraceptivos que resultem em uma taxa de falha <1% ao ano desde a triagem até 6 meses após a infusão do produto NEXTGEN-TIL. Exemplos de métodos anticoncepcionais com taxa de falha <1% ao ano incluem oclusão tubária bilateral, esterilização masculina e dispositivos intrauterinos de cobre.

    ii. Tiver um teste de gravidez negativo (sangue) dentro de uma semana antes da administração do primeiro tratamento do estudo (aplicável a mulheres na pré-menopausa e mulheres ≤2 anos após o início da menopausa (a menopausa é definida como amenorréia por <2 anos).

12. Participantes do sexo masculino: durante o período de tratamento e por pelo menos 2 meses após a última dose do tratamento do estudo, concordância em:

    1. Permanecer abstinente (abster-se de relações sexuais heterossexuais) ou usar medidas contraceptivas, como preservativo ou método contraceptivo que resulte em uma taxa de falha <1% ao ano, com parceiros que são WOCBP.
    2. Abster-se de doar esperma durante o estudo.
    3. Informar se a companheira engravida nesse período.

13. Qualquer toxicidade relacionada à terapia sistêmica anterior deve ter recuperado para grau 1 ou menos de acordo com NCI-CTCAE v5.0 pelo menos 4 semanas antes do início do tratamento, exceto para alopecia, vitiligo ou endocrinopatia tratada com terapia de reposição e neuropatia periférica de grau ≤2 .

    Nota: São permitidos outros EAs de Grau 2 considerados clinicamente insignificantes pelo médico assistente e em consulta com o Monitor Médico.

14. Os pacientes podem ter sido submetidos a pequenos procedimentos cirúrgicos nas últimas 3 semanas, desde que todas as toxicidades tenham recuperado para grau 1 ou menos.

Critérios de Exclusão (qualquer fase):

1. Pacientes com metástases cerebrais sintomáticas e/ou não tratadas. Nota: Os pacientes com metástases cerebrais definitivamente tratadas serão considerados para inscrição após discussão com o Monitor Médico; se, antes do início da NMA-LD, o paciente estiver clinicamente estável por ≥ 3 meses, não houver novas lesões cerebrais por ressonância magnética (MRI) pós-tratamento e o paciente não precisar de tratamento com corticosteroides > 10 mg de prednisona ou equivalente por dia.
2. Pacientes com carcinomatose leptomeníngea.
3. Pacientes com histórico ativo ou nos últimos 3 anos de malignidade invasiva, exceto câncer de pele não melanoma, carcinoma cervical e de bexiga in situ, carcinoma ductal in situ de bom prognóstico da mama ou carcinoma de próstata em remissão sob uso de androgênio terapia de privação por > 2 anos. Outras exceções podem se aplicar e exigir discussão entre o Investigador e o Monitor Médico.
4. Pacientes com infecção sistêmica ativa que requerem tratamento anti-infeccioso dentro de 14 dias antes da terapia de linfodepletação preparativa.
5. Pacientes com hepatite B ativa ou hepatite C.
6. Pacientes com doença autoimune ativa que requerem tratamentos imunossupressores.
7. Pacientes com histórico de transplante de órgãos ou medula óssea.
8. Pacientes com qualquer forma de imunodeficiência primária (como Doença de Imunodeficiência Combinada Grave e AIDS).

9. Pacientes que necessitam de tratamento regular com esteróides em dose superior a prednisona 10 mg/dia (ou equivalente).

   Observação: o uso de esteroides tópicos inalatórios e o uso de terapia de reposição de corticosteroides fisiológicos sistêmicos são permitidos.

10. Pacientes com histórico atual ou histórico nos últimos 6 meses, conforme determinado pelo investigador, de doença renal, hepática, hematológica, endócrina, pulmonar, cardíaca, gastroenterológica ou neurológica clinicamente significativa, progressiva e/ou não controlada.
11. Pacientes com história de revascularização coronária ou sintomas isquêmicos.
12. História de fibrose pulmonar idiopática ou evidência de pneumonite ativa (qualquer origem)
13. Pacientes com alergia a qualquer um dos compostos incluídos em qualquer um dos produtos de tratamento.
14. Pacientes com contraindicação para ciclofosfamida, fludarabina e IL-2 nas doses do protocolo.
15. Pacientes que receberam qualquer terapia anticancerígena citotóxica, antiangiogênica e ICB aprovada, incluindo radioterapia dentro de 4 semanas antes da terapia de linfodepleção preparativa. Exceção: radioterapia paliativa para metástase óssea > 2 semanas antes da terapia preparativa de linfodepleção, denosumabe, bisfosfonatos, terapia de privação de andrógenos para câncer de próstata e terapia hormonal para câncer de mama.
16. Pacientes que receberam qualquer droga não citotóxica e terapia alvo molecular dentro de 4 semanas antes da terapia de linfodepletação preparativa (ou dentro de cinco meias-vidas do produto experimental, o que for mais curto).
17. Pacientes que receberam qualquer agente experimental dentro de 4 semanas antes da terapia de linfodepletação preparativa (ou dentro de cinco meias-vidas do produto experimental, o que for menor).
18. Pacientes que receberam uma vacina viva atenuada nas 4 semanas anteriores à terapia de depleção linfocitária.
19. Pacientes que foram submetidos a cirurgia de grande porte nas 3 semanas anteriores à terapia de linfodepleção.
20. Pacientes que receberam anteriormente qualquer célula experimental ou terapia genética.
21. Mulheres com potencial para engravidar que estejam grávidas ou amamentando.
22. Presença de qualquer condição psicológica, familiar, sociológica ou geográfica que possa prejudicar o cumprimento do protocolo do estudo e cronograma de acompanhamento; essas condições devem ser discutidas com o paciente antes do registro no estudo.