Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit von Neoantigen-selektierten tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TIL)-Therapien der nächsten Generation ex vivo bei fortgeschrittenen Epitheltumoren und Immun-Checkpoint-Blockade (ICB)-resistenten soliden Tumoren (NEXTGENTIL-ACT)

Einschlusskriterien in der Vorbehandlungsphase:

1. Die Patienten müssen histologisch oder zytologisch nachgewiesene metastatische oder inoperable solide Tumoren haben. Die Erkrankung muss bis zu mindestens einer Standardtherapie fortgeschritten sein (einschließlich mindestens einer vorherigen Linie mit ICB für die Gruppe von Patienten mit Tumoren, für die ICB zugelassen ist), oder der Patient kann/will keine Standardtherapie erhalten oder es existiert keine Standardtherapie eine bestimmte Krankheit.

2. Die Patienten müssen mindestens eine adäquate Läsion (Primärtumor oder Metastase) für eine Resektion oder Biopsie zur TIL-Erzeugung mit minimaler Morbidität aufweisen (vorzugsweise unter Verwendung bildgestützter minimalinvasiver Verfahren).

   Hinweis: Wenn diese Läsion zuvor bestrahlt wurde, muss die Läsion vor der Resektion/Biopsie eine Progression gezeigt haben.

3. Der Patient muss zum Zeitpunkt der Gewebeentnahme mindestens 18 Jahre alt sein.
4. Der Patient muss eine Einverständniserklärung verstehen und freiwillig unterschreiben, bevor studienbezogene Bewertungen/Verfahren durchgeführt werden.
5. Der Patient muss in der Lage und bereit sein, den Zeitplan für den Studienbesuch und die Protokollanforderungen einzuhalten.
6. Die Patienten müssen eine klinische Leistung der Eastern Cooperative Oncology Group 0 oder 1 aufweisen.
7. Die Patienten werden vom Prüfarzt als medizinisch fit genug angesehen, um sich allen Studienverfahren und Interventionen zu unterziehen.
8. Patienten mit dokumentierter linksventrikulärer Ejektionsfraktion (LVEF) von ≥45 %.
9. Patienten mit dokumentiertem forciertem Exspirationsvolumen bei einer Sekunde (FEV1), forcierter Vitalkapazität (FVC) und Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (DLCO) ≥50 %, getestet durch einen Lungenfunktionstest.
10. Die Patienten müssen für HIV-Antikörper seronegativ sein (Patienten, die HIV-seropositiv sind, können weniger ansprechbar und anfälliger für Toxizitäten im Zusammenhang mit dieser experimentellen Behandlung sein, da sie möglicherweise eine verringerte Immunkompetenz haben).
11. Die Patienten müssen seronegativ für aktive Hepatitis B (definiert als negativer Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]-Test) und seronegativ für Hepatitis C (HCV)-Antikörper sein. Patienten mit einer Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) in der Vorgeschichte und mit einem negativen HBsAg-Test und einem positiven Antikörper gegen das Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) sind teilnahmeberechtigt. Patienten mit positivem Hepatitis-C-Antikörpertest sind nur geeignet, wenn sie mittels RT-PCR auf das Vorhandensein von Antigen getestet wurden und HCV-RNA-negativ sind.
12. Lebenserwartung ≥6 Monate.
13. Patientinnen im gebärfähigen Alter (postmenarcheal, die keinen postmenopausalen Zustand erreicht haben und sich keiner chirurgischen Sterilisation unterzogen haben) oder gebärfähige Partner haben, müssen sich bereit erklären, während der Studie und für mindestens 6 Monate nach der letzten Studie eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden Dosis von IL-2.

Einschlusskriterien in der Behandlungsphase:

1. Die Krankheit muss bis zur letzten Standardtherapie fortgeschritten sein, einschließlich mindestens einer vorherigen Linie mit ICB für die Gruppe von Patienten mit Tumoren, bei denen ICB zugelassen ist, und es ist keine nachfolgende zugelassene Therapie verfügbar, oder die Patienten sind nicht in der Lage/nicht bereit, eine Standardtherapie zu erhalten , oder es existiert für eine bestimmte Krankheit keine Standardtherapie.

2. Die Patienten müssen nach der Tumorresektion/-biopsie für die NEXTGEN-TIL-Herstellung eine verbleibende messbare Erkrankung gemäß den Kriterien von RECIST v. 1.1 aufweisen.

   Hinweis: Zuvor bestrahlte Läsionen sollten nicht als Zielläsionen ausgewählt werden, es sei denn, es wurde eine Progression dieser Läsionen nachgewiesen.

3. Die Patienten müssen eine Einwilligungserklärung verstehen und freiwillig unterschreiben, bevor studienbezogene Untersuchungen/Verfahren durchgeführt werden.
4. Die Patienten müssen in der Lage und bereit sein, den Zeitplan für den Studienbesuch und die Protokollanforderungen einzuhalten.
5. Die Patienten müssen eine klinische Leistung der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1 aufweisen.

6. Die Patienten gelten als medizinisch fit genug, um sich allen Studienverfahren und Eingriffen zu unterziehen, und als adäquate hämatologische, renale und hepatische Funktionen definiert durch:

   1. Hämoglobin ≥9,0 g/dl.
   2. Eine absolute Neutrophilenzahl ≥ 1000/mm3 ohne die Unterstützung von Filgrastim.
   3. Blutplättchen ≥ 100 x 10⁹ /mm3.
   4. PT und aPTT ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN, außer bei therapeutischer Antikoagulation). Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation (wie z. B. niedermolekulares Heparin oder Warfarin) erhalten, sollten eine stabile Dosis erhalten.
   5. AST oder ALT ≤3 x ULN. Patienten mit Lebermetastasen müssen AST und ALT ≤5,0 x ULN haben.
   6. Gesamtbilirubin < 2 mg/dl. Patienten mit Gilbert-Syndrom müssen ein Gesamtbilirubin von ≤ 3,0 mg/dL haben.
   7. Serum-Kreatinin < 1,5 mg/dl oder gemessene Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min, berechnet anhand der Schätzung der glomerulären Filtrationsrate nach Cockcroft-Gault: (140 – Alter) × (Gewicht in kg) × (0,85 bei Frauen)/72 × (Serum-Kreatinin). in mg/dl).
7. Die Patienten müssen für HIV-Antikörper seronegativ sein.
8. Die Patienten müssen seronegativ für aktive Hepatitis B (definiert als negativer Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]-Test) und seronegativ für Hepatitis-C-Antikörper sein. Patienten mit einer Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) in der Vorgeschichte und mit einem negativen HBsAg-Test und einem positiven Antikörper gegen das Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) sind teilnahmeberechtigt. Patienten mit positivem Hepatitis-C-Antikörpertest sind nur geeignet, wenn sie mittels RT-PCR auf das Vorhandensein von Antigen getestet wurden und HCV-RNA-negativ sind.
9. Lebenserwartung ≥3 Monate.
10. Patientinnen im gebärfähigen Alter (postmenarcheal, die keinen postmenopausalen Zustand erreicht haben und sich keiner chirurgischen Sterilisation unterzogen haben) oder gebärfähige Partner haben, müssen sich bereit erklären, während der Studie und für mindestens 6 Monate nach der letzten Studie eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden Dosis von IL-2.

11. Weibliche Teilnehmer: Eine weibliche Teilnehmerin ist teilnahmeberechtigt, wenn sie nicht schwanger ist, nicht stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

    1. Frauen im nicht gebärfähigen Alter (WONCBP).
    2. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP), die:

    ich. Stimmen Sie zu, abstinent zu bleiben (auf heterosexuellen Verkehr zu verzichten) oder Verhütungsmethoden anzuwenden, die zu einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr vom Screening bis 6 Monate nach der Infusion des NEXTGEN-TIL-Produkts führen. Beispiele für Verhütungsmethoden mit einer Misserfolgsrate von < 1 % pro Jahr sind bilaterale Tubenverschlüsse, Sterilisationen beim Mann und Intrauterinpessare aus Kupfer.

    ii. Einen negativen Schwangerschaftstest (Blut) innerhalb einer Woche vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments haben (gilt für prämenopausale Frauen und Frauen ≤ 2 Jahre nach Beginn der Menopause (Menopause ist definiert als Amenorrhö für < 2 Jahre).

12. Männliche Teilnehmer: während des Behandlungszeitraums und für mindestens 2 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung Zustimmung zu:

    1. Bleiben Sie abstinent (verzichten Sie auf heterosexuellen Verkehr) oder verwenden Sie Verhütungsmaßnahmen wie ein Kondom oder eine Verhütungsmethode, die zu einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr führt, mit Partnern, die WOCBP sind.
    2. Verzichten Sie während der Studie auf eine Samenspende.
    3. Informieren Sie, wenn seine Partnerin während dieser Zeit schwanger wird.

13. Jede Toxizität im Zusammenhang mit einer vorherigen systemischen Therapie muss sich gemäß NCI-CTCAE v5.0 mindestens 4 Wochen vor Behandlungsaufnahme auf Grad 1 oder weniger erholt haben, mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo oder Endokrinopathie, die mit einer Ersatztherapie behandelt wird, und peripherer Neuropathie von Grad ≤ 2 .

    Hinweis: Andere UE 2. Grades, die vom behandelnden Arzt und in Absprache mit Medical Monitor als klinisch unbedeutend erachtet werden, sind zulässig.

14. Patienten können sich in den letzten 3 Wochen kleineren chirurgischen Eingriffen unterzogen haben, solange sich alle Toxizitäten auf Grad 1 oder weniger erholt haben.

Ausschlusskriterien (beliebige Phase):

1. Patienten mit symptomatischen und/oder unbehandelten Hirnmetastasen. Hinweis: Patienten mit definitiv behandelten Hirnmetastasen werden nach Rücksprache mit Medical Monitor für die Aufnahme in Betracht gezogen; wenn der Patient vor Beginn der NMA-LD für ≥ 3 Monate klinisch stabil ist, es keine neuen Hirnläsionen in der Magnetresonanztomographie (MRT) nach der Behandlung gibt und der Patient keine Kortikosteroidbehandlung mit > 10 mg Prednison benötigt oder Äquivalent pro Tag.
2. Patienten mit leptomeningealer Karzinomatose.
3. Patienten mit gleichzeitig aktiver oder in den letzten 3 Jahren aufgetretener invasiver Malignität in der Anamnese, mit Ausnahme von Nicht-Melanom-Hautkrebs, Zervix- und Blasenkarzinom in situ, Duktalkarzinom in situ der Brust mit guter Prognose oder Prostatakarzinom, das sich unter Androgen in Remission befindet Entzugstherapie für > 2 Jahre. Andere Ausnahmen können gelten und erfordern eine Diskussion zwischen dem Ermittler und dem medizinischen Monitor.
4. Patienten mit einer aktiven systemischen Infektion, die innerhalb von 14 Tagen vor einer präparativen lymphodepletierenden Therapie eine antiinfektiöse Behandlung benötigen.
5. Patienten mit aktiver Hepatitis B oder Hepatitis C.
6. Patienten mit aktiver Autoimmunerkrankung, die eine immunsuppressive Behandlung benötigen.
7. Patienten mit einer Organ- oder Knochenmarktransplantation in der Vorgeschichte.
8. Patienten mit jeglicher Form von primärer Immunschwäche (wie schwere kombinierte Immunschwächekrankheit und AIDS).

9. Patienten, die eine regelmäßige Behandlung mit Steroiden in einer höheren Dosis als Prednison 10 mg/Tag (oder Äquivalent) benötigen.

   Hinweis: Die Anwendung von inhalativen, topischen Steroiden und die Anwendung einer systemischen physiologischen Kortikosteroid-Ersatztherapie sind zulässig.

10. Patienten mit aktueller oder Vorgeschichte innerhalb der letzten 6 Monate, wie vom Prüfarzt festgelegt, mit klinisch signifikanter, fortschreitender und/oder unkontrollierter Nieren-, Leber-, hämatologischer, endokriner, pulmonaler, kardialer, gastroenterologischer oder neurologischer Erkrankung.
11. Patienten mit einer Vorgeschichte von koronarer Revaskularisation oder ischämischen Symptomen.
12. Vorgeschichte einer idiopathischen Lungenfibrose oder Anzeichen einer aktiven Pneumonitis (jeglicher Ursache)
13. Patienten mit Allergien gegen eine der in einem der Behandlungsprodukte enthaltenen Verbindungen.
14. Patienten mit Kontraindikationen für Cyclophosphamid, Fludarabin und IL-2 bei Pro-Protokoll-Dosen.
15. Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor der präparativen lymphodepletierenden Therapie eine zugelassene zytotoxische, antiangiogene und ICB-Therapie gegen Krebs, einschließlich Strahlentherapie, erhalten haben. Ausnahme: palliative Strahlentherapie bei Knochenmetastasen > 2 Wochen vor präparativer lymphodepletierender Therapie, Denosumab, Bisphosphonate, Androgenentzugstherapie bei Prostatakrebs und Hormontherapie bei Brustkrebs.
16. Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor der präparativen lymphodepletierenden Therapie (oder innerhalb von fünf Halbwertszeiten des Prüfpräparats, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist) ein nicht-zytotoxisches Arzneimittel und eine zielgerichtete molekulare Therapie erhalten haben.
17. Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor der präparativen lymphodepletierenden Therapie (oder innerhalb von fünf Halbwertszeiten des Prüfpräparats, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist) ein Prüfpräparat erhalten haben.
18. Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor der lymphodepletierenden Therapie eine attenuierte Lebendimpfung erhalten haben.
19. Patienten, die sich in den letzten 3 Wochen vor der lymphodepletierenden Therapie einem größeren chirurgischen Eingriff unterzogen haben.
20. Patienten, die zuvor Zell- oder Gentherapien in der Erprobungsphase erhalten haben.
21. Frauen im gebärfähigen Alter, die schwanger sind oder stillen.
22. Vorhandensein eines psychologischen, familiären, soziologischen oder geografischen Zustands, der möglicherweise die Einhaltung des Studienprotokolls und des Nachsorgeplans behindert; diese Bedingungen sollten vor der Registrierung in der Studie mit dem Patienten besprochen werden.