Vurdering av sikkerheten og toleransen til ex Vivo Neste generasjons neoantigen-selektert tumorinfiltrerende lymfocyttbehandling (TIL) i avanserte epiteliale tumorer og immunkontrollpunktblokkade (ICB) resistente solide svulster (NEXTGENTIL-ACT)

Inklusjonskriterier i forbehandlingsfasen:

1. Pasienter må ha histologisk eller cytologisk påviste metastatiske eller ikke-opererbare solide svulster. Sykdommen må ha utviklet seg til minst én standardbehandling (inkludert minst én tidligere linje med ICB for gruppen pasienter med svulster der ICB er godkjent), eller pasienten er ute av stand/vilje til å motta standardbehandling eller det finnes ingen standardbehandling for en spesiell sykdom.

2. Pasienter må ha minst én adekvat lesjon (primær tumor eller metastase) for reseksjon eller biopsi for TIL-generering med minimal sykelighet (fortrinnsvis ved bruk av bildestyrte minimalt invasive prosedyrer).

   Merk: Hvis denne lesjonen tidligere ble bestrålet, må lesjonen ha vist progresjon før reseksjon/biopsi.

3. Pasienten må være minst 18 år gammel ved vevsanskaffelsesbesøket.
4. Pasienten må forstå og frivillig signere et informert samtykkedokument før noen studierelaterte vurderinger/prosedyrer utføres.
5. Pasienten må kunne og være villig til å overholde studiebesøksplanen og protokollkravene.
6. Pasienter må ha en klinisk ytelse av Eastern Cooperative Oncology Group 0 eller 1.
7. Pasienter anses som medisinsk skikket nok av etterforskeren til å gjennomgå alle studieprosedyrer og intervensjoner.
8. Pasienter med dokumentert venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) på ≥45 %.
9. Pasienter med dokumentert forsert ekspiratorisk volum ved ett sekund (FEV1), forsert vitalkapasitet (FVC) og diffusjonskapasitet i lunge for karbonmonoksid (DLCO) ≥50 % testet ved en lungefunksjonstest.
10. Pasienter må være seronegative for HIV-antistoff (pasienter som er HIV-seropositive kan være mindre responsive og mer utsatt for toksisitet relatert til denne eksperimentelle behandlingen siden de kan ha nedsatt immunkompetanse).
11. Pasienter må være seronegative for aktiv hepatitt B (definert som å ha en negativ hepatitt B overflateantigen [HBsAg] test), og seronegative for hepatitt C (HCV) antistoff. Pasienter med en historie med hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon og som har en negativ HBsAg-test og et positivt antistoff mot hepatitt B-overflateantigen (HBsAg) er kvalifisert. Pasienter med hepatitt C-antistofftest positiv er kun kvalifisert hvis de er testet for tilstedeværelse av antigen ved RT-PCR og er HCV RNA-negative.
12. Forventet levealder ≥6 måneder.
13. Pasienter som er i fertil alder (postmenarkeale som ikke har nådd en postmenopausal tilstand og ikke har gjennomgått kirurgisk sterilisering) eller har partnere i fertil alder må samtykke i å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode under studien og i minst 6 måneder etter siste dose av IL-2.

Inklusjonskriterier i behandlingsfasen:

1. Sykdommen må ha progrediert til siste standardbehandling, inkludert minst én tidligere linje med ICB for gruppen pasienter med svulster der ICB er godkjent, og ingen påfølgende godkjent behandling er tilgjengelig, eller pasientene er ute av stand/vilje til å motta standardbehandling , eller ingen standardbehandling eksisterer for en bestemt sykdom.

2. Pasienter må ha en gjenværende målbar sykdom som definert av RECIST v. 1.1-kriterier etter tumorreseksjon/biopsi for NEXTGEN-TIL-produksjon.

   Merk: Lesjoner som tidligere er bestrålt bør ikke velges som mållesjoner med mindre det er påvist progresjon i disse lesjonene.

3. Pasienter må forstå og frivillig signere et informert samtykkedokument før noen studierelaterte vurderinger/prosedyrer utføres.
4. Pasienter må være i stand til og villige til å overholde studiebesøksplanen og protokollkravene.
5. Pasienter må ha en klinisk ytelse på Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 eller 1.

6. Pasienter anses som medisinsk skikket nok til å gjennomgå alle studieprosedyrer og intervensjoner og tilstrekkelige hematologiske, nyre- og leverfunksjoner definert av:

   1. Hemoglobin ≥9,0 g/dL.
   2. Et absolutt nøytrofiltall ≥1000/mm3 uten støtte fra filgrastim.
   3. Blodplater ≥ 100 x10⁹ /mm3.
   4. PT og aPTT ≤1,5 ​​x øvre normalgrense (ULN, med mindre de mottar terapeutisk antikoagulasjon). Personer som får terapeutisk antikoagulasjon (som lavmolekylært heparin eller warfarin) bør ha en stabil dose.
   5. AST eller ALT ≤3 x ULN. Pasienter med levermetastaser må ha ASAT og ALAT ≤5,0 x ULN.
   6. Total bilirubin <2 mg/dL. Pasienter med Gilberts syndrom må ha en total bilirubin ≤3,0 mg/dL.
   7. Serumkreatinin <1,5 mg/dL eller målt kreatininclearance ≥50 ml/min beregnet ved å bruke Cockcroft-Gault glomerulær filtrasjonshastighetsestimat: (140 - alder) × (vekt i kg) × (0,85 hvis kvinne)/72 × (serumkreatinin) i mg/dL).
7. Pasienter må være seronegative for HIV-antistoff.
8. Pasienter må være seronegative for aktiv hepatitt B (definert som å ha en negativ hepatitt B overflateantigen [HBsAg]-test), og seronegative for hepatitt C-antistoff. Pasienter med en historie med hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon og som har en negativ HBsAg-test og et positivt antistoff mot hepatitt B-overflateantigen (HBsAg) er kvalifisert. Pasienter med hepatitt C-antistofftest positiv er kun kvalifisert hvis de er testet for tilstedeværelse av antigen ved RT-PCR og er HCV RNA-negative.
9. Forventet levealder ≥3 måneder.
10. Pasienter som er i fertil alder (postmenarkeale som ikke har nådd en postmenopausal tilstand og ikke har gjennomgått kirurgisk sterilisering) eller har partnere i fertil alder må samtykke i å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode under studien og i minst 6 måneder etter siste dose av IL-2.

11. Kvinnelige deltakere: en kvinnelig deltaker er kvalifisert til å delta hvis hun ikke er gravid, ikke ammer, og minst ett av følgende forhold gjelder:

    1. Kvinner i ikke-fertil alder (WONCBP).
    2. Kvinner i fertil alder (WOCBP), som:

    Jeg. Godta å forbli avholdende (avstå fra heteroseksuelt samleie) eller bruk prevensjonsmetoder som resulterer i en feilrate på <1 % per år fra screening til 6 måneder etter infusjon av NEXTGEN-TIL-produktet. Eksempler på prevensjonsmetoder med en feilrate på <1 % per år inkluderer bilateral tubal okklusjon, mannlig sterilisering og intrauterin kobberutstyr.

    ii. Ta en negativ graviditetstest (blod) innen en uke før første studiebehandling (gjelder for premenopausale kvinner og kvinner ≤2 år etter starten av overgangsalderen (menopause er definert som amenoré i <2 år).

12. Mannlige deltakere: i løpet av behandlingsperioden og i minst 2 måneder etter siste dose av studiebehandlingen, avtale om:

    1. Forbli avholdende (avstå fra heterofile samleie) eller bruk prevensjonstiltak som kondom eller prevensjonsmetode som resulterer i en sviktprosent på <1 % per år, med partnere som er WOCBP.
    2. Avstå fra å donere sæd under studien.
    3. Informer hvis partneren hans blir gravid i løpet av denne tiden.

13. Enhver toksisitet relatert til tidligere systemisk terapi må ha kommet seg til grad 1 eller mindre i henhold til NCI-CTCAE v5.0 minst 4 uker før behandlingsregistrering, bortsett fra alopecia, vitiligo eller endokrinopati behandlet med erstatningsterapi, og grad ≤2 perifer nevropati .

    Merk: Andre grad 2 AE som anses som klinisk ubetydelige av behandlende lege og i samråd med Medical Monitor er tillatt.

14. Pasienter kan ha gjennomgått mindre kirurgiske inngrep i løpet av de siste 3 ukene, så lenge alle toksisiteter har kommet seg til grad 1 eller mindre.

Ekskluderingskriterier (enhver fase):

1. Pasienter med symptomatiske og/eller ubehandlede hjernemetastaser. Merk: Pasienter med definitivt behandlede hjernemetastaser vil bli vurdert for registrering etter diskusjon med Medical Monitor; dersom pasienten før oppstart av NMA-LD er klinisk stabil i ≥3 måneder, det ikke er nye hjernelesjoner via magnetisk resonanstomografi (MRI) etter behandling, og pasienten ikke trenger kortikosteroidbehandling >10 mg prednison eller tilsvarende per dag.
2. Pasienter med leptomeningeal karsinomatose.
3. Pasienter med aktiv samtidig eller historie i løpet av de siste 3 årene med invasiv malignitet, bortsett fra ikke-melanom hudkreft, livmorhals- og blærekarsinom in situ, god prognose duktal karsinom in situ i brystet, eller prostatakarsinom som er i remisjon under androgen deprivasjonsterapi i > 2 år. Andre unntak kan gjelde og krever diskusjon mellom etterforsker og medisinsk overvåker.
4. Pasienter med en aktiv systemisk infeksjon som krever anti-infeksjonsbehandling innen 14 dager før preparativ lymfodepletteringsbehandling.
5. Pasienter med aktiv hepatitt B eller hepatitt C.
6. Pasienter med aktiv autoimmun sykdom som krever immunsuppressive behandlinger.
7. Pasienter med tidligere organ- eller benmargstransplantasjon.
8. Pasienter med alle former for primær immunsvikt (som alvorlig kombinert immunsvikt og AIDS).

9. Pasienter som trenger regelmessig behandling med steroider i en dose høyere enn prednison 10 mg/dag (eller tilsvarende).

   Merk: bruk av inhalerte, topikale steroider og bruk av systemisk fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi er tillatt.

10. Pasienter med nåværende eller historie innen de siste 6 månedene, som bestemt av etterforskeren, med klinisk signifikant, progressiv og/eller ukontrollert nyre-, lever-, hematologisk, endokrin, lunge-, hjerte-, gastroenterologisk eller nevrologisk sykdom.
11. Pasienter med en historie med koronar revaskularisering eller iskemiske symptomer.
12. Anamnese med idiopatisk lungefibrose eller tegn på aktiv lungebetennelse (enhver opprinnelse)
13. Pasienter med allergi mot noen av forbindelsene som inngår i noen av behandlingsproduktene.
14. Pasienter med kontraindikasjoner for cyklofosfamid, fludarabin og IL-2 ved doser i henhold til protokoll.
15. Pasienter som har mottatt en hvilken som helst godkjent anti-kreft cytotoksisk, anti-angiogene og ICB terapi inkludert strålebehandling innen 4 uker før preparativ lymfodepletteringsbehandling. Unntak: palliativ strålebehandling for benmetastaser >2 uker før preparativ lymfodepletteringsbehandling, denosumab, bisfosfonater, androgen deprivasjonsbehandling for prostatakreft og hormonbehandling for brystkreft.
16. Pasienter som har mottatt en hvilken som helst ikke-cytotoksisk medikament og molekylær målrettet behandling innen 4 uker før preparativ lymfodepletteringsbehandling (eller innen fem halveringstider av undersøkelsesproduktet, avhengig av hva som er kortest).
17. Pasienter som har mottatt et undersøkelsesmiddel innen 4 uker før preparativ lymfodepletteringsbehandling (eller innen fem halveringstider av undersøkelsesproduktet, avhengig av hva som er kortest).
18. Pasienter som har mottatt en levende, svekket vaksinasjon innen 4 uker før lymfodepletteringsbehandling.
19. Pasienter som har gjennomgått større operasjoner de siste 3 ukene før lymfodepletteringsbehandling.
20. Pasienter som tidligere har mottatt undersøkelsescelle- eller genterapi.
21. Kvinner i fertil alder som er gravide eller ammer.
22. Tilstedeværelse av enhver psykologisk, familiær, sosiologisk eller geografisk tilstand som potensielt hindrer overholdelse av studieprotokollen og oppfølgingsplanen; disse forholdene bør diskuteres med pasienten før registrering i forsøket.