Valutazione della sicurezza e della tollerabilità della terapia con linfociti tumorali infiltranti (TIL) selezionati ex Vivo di nuova generazione nei tumori epiteliali avanzati e nei tumori solidi resistenti al blocco del checkpoint immunitario (ICB) (NEXTGENTIL-ACT)

Criteri di inclusione nella fase di pretrattamento:

1. I pazienti devono avere tumori solidi metastatici o non resecabili provati istologicamente o citologicamente. La malattia deve essere passata ad almeno una terapia standard (inclusa almeno una linea precedente con ICB per il gruppo di pazienti con tumori in cui l'ICB è approvato), oppure il paziente non è in grado/non vuole ricevere la terapia standard o non esiste alcuna terapia standard per una particolare malattia.

2. I pazienti devono avere almeno una lesione adeguata (tumore primario o metastasi) per la resezione o la biopsia per la generazione di TIL con morbilità minima (preferibilmente utilizzando procedure minimamente invasive guidate da immagini).

   Nota: se questa lesione è stata precedentemente irradiata, la lesione deve aver dimostrato una progressione prima della resezione/biopsia.

3. Il paziente deve avere almeno 18 anni alla visita di prelievo dei tessuti.
4. Il paziente deve comprendere e firmare volontariamente un documento di consenso informato prima che venga condotta qualsiasi valutazione/procedura correlata allo studio.
5. Il paziente deve essere in grado e disposto a rispettare il programma della visita dello studio e i requisiti del protocollo.
6. I pazienti devono avere una prestazione clinica di Eastern Cooperative Oncology Group 0 o 1.
7. I pazienti sono considerati abbastanza idonei dal punto di vista medico dallo sperimentatore per sottoporsi a tutte le procedure e gli interventi dello studio.
8. Pazienti con frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) documentata ≥45%.
9. Pazienti con volume espiratorio forzato documentato a un secondo (FEV1), capacità vitale forzata (FVC) e capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO) ≥50% sottoposti a test di funzionalità polmonare.
10. I pazienti devono essere sieronegativi per gli anticorpi dell'HIV (i pazienti che sono sieropositivi all'HIV possono essere meno reattivi e più suscettibili alle tossicità correlate a questo trattamento sperimentale poiché possono avere una ridotta competenza immunitaria).
11. I pazienti devono essere sieronegativi per l'epatite B attiva (definita come avente un test dell'antigene di superficie dell'epatite B negativo [HBsAg]) e sieronegativi per l'anticorpo dell'epatite C (HCV). Sono idonei i pazienti con una storia di infezione da virus dell'epatite B (HBV) e con un test HBsAg negativo e un anticorpo positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg). I pazienti con test per gli anticorpi dell'epatite C positivi sono idonei solo se testati per la presenza dell'antigene mediante RT-PCR ed essere negativi per l'RNA dell'HCV.
12. Aspettativa di vita ≥6 mesi.
13. Le pazienti in età fertile (postmenarca che non hanno raggiunto uno stato postmenopausale e non sono state sottoposte a sterilizzazione chirurgica) o hanno partner in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace durante lo studio e per almeno 6 mesi dopo l'ultimo dose di IL-2.

Criteri di inclusione nella fase di trattamento:

1. La malattia deve essere progredita fino all'ultima terapia standard, inclusa almeno una linea precedente con ICB per il gruppo di pazienti con tumori in cui l'ICB è approvato e non è disponibile alcuna successiva terapia approvata, oppure i pazienti non sono in grado/non vogliono ricevere la terapia standard , oppure non esiste una terapia standard per una particolare malattia.

2. I pazienti devono avere una malattia misurabile residua come definito dai criteri RECIST v. 1.1 dopo la resezione/biopsia del tumore per la produzione di NEXTGEN-TIL.

   Nota: le lesioni precedentemente irradiate non devono essere selezionate come lesioni target a meno che non sia stata dimostrata una progressione in tali lesioni.

3. I pazienti devono comprendere e firmare volontariamente un documento di consenso informato prima che venga condotta qualsiasi valutazione/procedura correlata allo studio.
4. I pazienti devono essere in grado e disposti a rispettare il programma delle visite dello studio e i requisiti del protocollo.
5. I pazienti devono avere una prestazione clinica dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 o 1.

6. I pazienti sono considerati sufficientemente idonei dal punto di vista medico per sottoporsi a tutte le procedure e gli interventi dello studio e adeguate funzioni ematologiche, renali ed epatiche definite da:

   1. Emoglobina ≥9,0 g/dL.
   2. Una conta assoluta dei neutrofili ≥1000/mm3 senza il supporto di filgrastim.
   3. Piastrine ≥ 100 x10⁹ /mm3.
   4. PT e aPTT ≤1,5 ​​x limite superiore della norma (ULN, a meno che non si ricevano anticoagulanti terapeutici). I soggetti che ricevono anticoagulanti terapeutici (come eparina a basso peso molecolare o warfarin) devono assumere una dose stabile.
   5. AST o ALT ≤3 x ULN. I pazienti con metastasi epatiche devono avere AST e ALT ≤5,0 x ULN.
   6. Bilirubina totale <2 mg/dL. I pazienti con sindrome di Gilbert devono avere una bilirubina totale ≤3,0 mg/dL.
   7. Creatinina sierica <1,5 mg/dL o clearance della creatinina misurata ≥50 ml/min calcolata utilizzando la stima della velocità di filtrazione glomerulare di Cockcroft-Gault: (140 - età) × (peso in kg) × (0,85 se femmina)/72 × (creatinina sierica in mg/dL).
7. I pazienti devono essere sieronegativi per gli anticorpi HIV.
8. I pazienti devono essere sieronegativi per l'epatite B attiva (definita come avente un test dell'antigene di superficie dell'epatite B negativo [HBsAg]) e sieronegativi per l'anticorpo dell'epatite C. Sono idonei i pazienti con una storia di infezione da virus dell'epatite B (HBV) e con un test HBsAg negativo e un anticorpo positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg). I pazienti con test per gli anticorpi dell'epatite C positivi sono idonei solo se testati per la presenza dell'antigene mediante RT-PCR ed essere negativi per l'RNA dell'HCV.
9. Aspettativa di vita ≥3 mesi.
10. Le pazienti in età fertile (postmenarca che non hanno raggiunto uno stato postmenopausale e non sono state sottoposte a sterilizzazione chirurgica) o hanno partner in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace durante lo studio e per almeno 6 mesi dopo l'ultimo dose di IL-2.

11. Partecipanti di sesso femminile: una partecipante di sesso femminile è idonea a partecipare se non è incinta, non sta allattando e si applica almeno una delle seguenti condizioni:

    1. Donne in età non fertile (WONCBP).
    2. Donne in età fertile (WOCBP), che:

    io. Accettare di rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare metodi contraccettivi che si traducano in un tasso di fallimento <1% all'anno dallo screening fino a 6 mesi dopo l'infusione del prodotto NEXTGEN-TIL. Esempi di metodi contraccettivi con un tasso di fallimento <1% all'anno includono occlusione tubarica bilaterale, sterilizzazione maschile e dispositivi intrauterini in rame.

    ii. Avere un test di gravidanza negativo (sangue) entro una settimana prima della prima somministrazione del trattamento in studio (applicabile a donne in premenopausa e donne ≤2 anni dopo l'inizio della menopausa (la menopausa è definita come amenorrea per <2 anni).

12. Partecipanti di sesso maschile: durante il periodo di trattamento e per almeno 2 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio, acconsentire a:

    1. Rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare misure contraccettive come un preservativo o un metodo contraccettivo che si traduca in un tasso di fallimento <1% all'anno, con partner che sono WOCBP.
    2. Astenersi dal donare sperma durante lo studio.
    3. Informa se la sua compagna rimane incinta durante questo periodo.

13. Qualsiasi tossicità correlata a una precedente terapia sistemica deve essere tornata al grado 1 o inferiore secondo NCI-CTCAE v5.0 almeno 4 settimane prima dell'arruolamento al trattamento, ad eccezione di alopecia, vitiligine o endocrinopatia gestite con terapia sostitutiva e neuropatia periferica di grado ≤2 .

    Nota: sono consentiti altri eventi avversi di grado 2 ritenuti clinicamente insignificanti dal medico curante e in consultazione con Medical Monitor.

14. I pazienti possono essere stati sottoposti a procedure chirurgiche minori nelle ultime 3 settimane, a condizione che tutte le tossicità siano tornate al grado 1 o inferiore.

Criteri di esclusione (qualsiasi fase):

1. Pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche e/o non trattate. Nota: i pazienti con metastasi cerebrali trattate in modo definitivo saranno presi in considerazione per l'arruolamento dopo discussione con Medical Monitor; se, prima dell'inizio della NMA-LD, il paziente è clinicamente stabile per ≥3 mesi, non ci sono nuove lesioni cerebrali tramite risonanza magnetica (MRI) post-trattamento e il paziente non necessita di trattamento con corticosteroidi >10 mg di prednisone o equivalente al giorno.
2. Pazienti con carcinomatosi leptomeningea.
3. Pazienti con un concomitante attivo o una storia negli ultimi 3 anni di tumore maligno invasivo, ad eccezione di carcinoma cutaneo non melanoma, carcinoma cervicale e della vescica in situ, carcinoma duttale a buona prognosi in situ della mammella o carcinoma della prostata che è in remissione sotto androgeno terapia di deprivazione per > 2 anni. Altre eccezioni possono essere applicate e richiedono una discussione tra l'investigatore e il monitor medico.
4. Pazienti con un'infezione sistemica attiva che richieda un trattamento antinfettivo entro 14 giorni prima della terapia linfodepletiva preparativa.
5. Pazienti con epatite attiva B o epatite C.
6. Pazienti con malattia autoimmune attiva che richiedono trattamenti immunosoppressivi.
7. Pazienti con una storia di trapianto di organi o di midollo osseo.
8. Pazienti con qualsiasi forma di immunodeficienza primaria (come malattia da immunodeficienza combinata grave e AIDS).

9. Pazienti che richiedono un trattamento regolare con steroidi a una dose superiore a 10 mg/die di prednisone (o equivalente).

   Nota: sono consentiti l'uso di steroidi topici per via inalatoria e l'uso di terapia sostitutiva fisiologica sistemica con corticosteroidi.

10. Pazienti con malattia renale, epatica, ematologica, endocrina, polmonare, cardiaca, gastroenterologica o neurologica clinicamente significativa, progressiva e/o non controllata negli ultimi 6 mesi, come stabilito dallo sperimentatore.
11. Pazienti con anamnesi di rivascolarizzazione coronarica o sintomi ischemici.
12. Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica o evidenza di polmonite attiva (qualsiasi origine)
13. Pazienti con allergie a uno qualsiasi dei composti inclusi in uno qualsiasi dei prodotti di trattamento.
14. Pazienti con controindicazioni per ciclofosfamide, fludarabina e IL-2 alle dosi per protocollo.
15. Pazienti che hanno ricevuto qualsiasi terapia antitumorale citotossica, anti-angiogenica e ICB inclusa la radioterapia entro 4 settimane prima della terapia linfodepletiva preparativa. Eccezione: radioterapia palliativa per metastasi ossee >2 settimane prima della terapia linfodepletiva preparativa, denosumab, bifosfonati, terapia di deprivazione androgenica per il cancro alla prostata e terapia ormonale per il cancro al seno.
16. Pazienti che hanno ricevuto qualsiasi farmaco non citotossico e terapia a bersaglio molecolare entro 4 settimane prima della terapia linfodepletiva preparativa (o entro cinque emivite del prodotto sperimentale, a seconda di quale sia la più breve).
17. Pazienti che hanno ricevuto qualsiasi agente sperimentale entro 4 settimane prima della terapia linfodepletiva preparativa (o entro cinque emivite del prodotto sperimentale, a seconda di quale sia la più breve).
18. Pazienti che hanno ricevuto una vaccinazione viva attenuata nelle 4 settimane precedenti la terapia linfodepletiva.
19. Pazienti sottoposti a chirurgia maggiore nelle 3 settimane precedenti prima della terapia linfodepletiva.
20. Pazienti che hanno ricevuto in precedenza terapie cellulari o geniche sperimentali.
21. Donne in età fertile che sono incinte o che allattano.
22. Presenza di qualsiasi condizione psicologica, familiare, sociologica o geografica che possa potenzialmente ostacolare il rispetto del protocollo di studio e del programma di follow-up; tali condizioni dovrebbero essere discusse con il paziente prima della registrazione nella sperimentazione.