Arvio ex Vivo - Seuraavan sukupolven neoantigeenivalikoidun tuumoriinfiltroivan lymfosyyttihoidon (TIL) turvallisuudesta ja siedettävyydestä kehittyneissä epiteelisoluissa ja immuunitarkistuspisteen salpauksessa (ICB) vastustuskykyisissä kiinteissä kasvaimissa (NEXTGENTIL-ACT)

Osallistumiskriteerit esikäsittelyvaiheessa:

1. Potilailla on oltava histologisesti tai sytologisesti todistettuja metastaattisia tai ei-leikkauskelpoisia kiinteitä kasvaimia. Sairauden on täytynyt olla edennyt vähintään yhteen standardihoitoon (mukaan lukien vähintään yksi aikaisempi ICB-linja niille kasvaimia sairastaville potilaille, joilla ICB on hyväksytty), tai potilas ei pysty/ei halua saada standardihoitoa tai potilaalle ei ole olemassa standardihoitoa. tietty sairaus.

2. Potilailla on oltava vähintään yksi riittävä leesio (primaarinen kasvain tai etäpesäke) resektiota tai biopsiaa varten TIL:n synnyttämiseksi mahdollisimman vähäisellä sairastumisriskillä (ensisijaisesti käyttämällä kuvantamisohjattuja minimaalisesti invasiivisia toimenpiteitä).

   Huomautus: Jos tämä vaurio on aiemmin säteilytetty, leesion on täytynyt osoittaa etenemistä ennen resektiota/biopsiaa.

3. Potilaan tulee olla vähintään 18-vuotias kudosten hankintakäynnillä.
4. Potilaan on ymmärrettävä ja vapaaehtoisesti allekirjoitettava tietoinen suostumusasiakirja ennen tutkimukseen liittyvien arvioiden/toimenpiteiden suorittamista.
5. Potilaan tulee kyetä ja haluta noudattaa opintokäynnin aikataulua ja protokollavaatimuksia.
6. Potilaiden kliinisen suorituskyvyn tulee olla itäisen yhteistyön onkologiaryhmän 0 tai 1 luokkaa.
7. Tutkija katsoo, että potilaat ovat lääketieteellisesti riittävän hyväkuntoisia käymään läpi kaikki tutkimustoimenpiteet ja interventiot.
8. Potilaat, joiden dokumentoitu vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) on ≥45 %.
9. Potilaat, joilla on dokumentoitu pakotettu uloshengitystilavuus yhdellä sekunnilla (FEV1), pakotettu vitaalikapasiteetti (FVC) ja keuhkojen hiilimonoksidin diffuusiokapasiteetti (DLCO) ≥50 % testattu keuhkojen toimintatestillä.
10. Potilaiden on oltava seronegatiivisia HIV-vasta-aineille (HIV-seropositiiviset potilaat voivat olla vähemmän herkkiä ja herkempiä tähän kokeelliseen hoitoon liittyville toksisille vaikutuksille, koska heillä voi olla heikentynyt immuunikyky).
11. Potilaiden tulee olla seronegatiivisia aktiivisen hepatiitti B:n suhteen (määritelty hepatiitti B:n pinta-antigeenin [HBsAg]-testin negatiiviseksi) ja hepatiitti C:n (HCV) vasta-aineen seronegatiivisiksi. Potilaat, joilla on ollut hepatiitti B -virusinfektio (HBV) ja joiden HBsAg-testi on negatiivinen ja hepatiitti B -pinta-antigeenin (HBsAg) vasta-aine on positiivinen, ovat kelvollisia. Potilaat, joiden hepatiitti C -vasta-ainetesti on positiivinen, ovat kelvollisia vain, jos heistä on testattu antigeeni RT-PCR:llä ja he ovat HCV-RNA-negatiivisia.
12. Elinajanodote ≥6 kuukautta.
13. Potilaiden, jotka ovat hedelmällisessä iässä (postmenarkeaaliset, jotka eivät ole saavuttaneet postmenopausaalista tilaa ja joilla ei ole tehty kirurgista sterilointia) tai joilla on hedelmällisessä iässä olevia kumppaneita, on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää tutkimuksen aikana ja vähintään 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimuksen jälkeen. annos IL-2:ta.

Osallistumiskriteerit hoitovaiheeseen:

1. Sairauden on täytynyt olla edennyt viimeiseen standardihoitoon, mukaan lukien vähintään yksi aikaisempi hoitolinja ICB:n kanssa potilasryhmälle, jolla on ICB-hoito hyväksytty, eikä myöhempää hyväksyttyä hoitoa ole saatavilla tai potilaat eivät voi/halua saada standardihoitoa. tai tiettyä sairautta varten ei ole olemassa standardihoitoa.

2. Potilailla on oltava jäljellä mitattavissa oleva sairaus RECIST v. 1.1 -kriteerien mukaisesti kasvaimen resektion/biopsian jälkeen NEXTGEN-TIL-valmistusta varten.

   Huomautus: Aiemmin säteilytettyjä leesioita ei tule valita kohdeleesioksi, ellei kyseisten leesioiden ole osoitettu etenevän.

3. Potilaiden on ymmärrettävä ja vapaaehtoisesti allekirjoitettava tietoinen suostumusasiakirja ennen tutkimukseen liittyvien arvioiden/toimenpiteiden suorittamista.
4. Potilaiden on kyettävä ja haluttava noudattaa opintokäyntiaikataulua ja protokollavaatimuksia.
5. Potilaiden kliinisen suorituskyvyn on oltava itäisen yhteistyön onkologiaryhmän (ECOG) 0 tai 1.

6. Potilaiden katsotaan olevan lääketieteellisesti riittävän hyväkuntoisia käymään läpi kaikki tutkimustoimenpiteet ja interventiot sekä riittävät hematologiset, munuaisten ja maksan toiminnot, jotka määritellään:

   1. Hemoglobiini ≥9,0 g/dl.
   2. Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥1000/mm3 ilman filgrastiimin tukea.
   3. Verihiutaleet ≥ 100 x 10⁹ /mm3.
   4. PT ja aPTT ≤1,5 ​​x normaalin yläraja (ULN, ellei saa terapeuttista antikoagulaatiota). Potilaiden, jotka saavat terapeuttisia antikoagulantteja (kuten pienimolekyylipainoista hepariinia tai varfariinia), tulee olla vakaalla annoksella.
   5. AST tai ALT ≤3 x ULN. Potilailla, joilla on maksametastaaseja, on oltava ASAT- ja ALAT-arvot ≤5,0 x ULN.
   6. Kokonaisbilirubiini <2 mg/dl. Gilbertin oireyhtymää sairastavien potilaiden kokonaisbilirubiinin on oltava ≤ 3,0 mg/dl.
   7. Seerumin kreatiniini <1,5 mg/dl tai mitattu kreatiniinipuhdistuma ≥50 ml/min laskettuna Cockcroft-Gaultin glomerulussuodatusnopeuden arviolla: (140 - ikä) × (paino kg) × (0,85, jos nainen) / 72 × (seerumin kreatiniini) mg/dl).
7. Potilaiden tulee olla seronegatiivisia HIV-vasta-aineille.
8. Potilaiden on oltava seronegatiivisia aktiivisen hepatiitti B:n suhteen (määritelty hepatiitti B:n pinta-antigeenin [HBsAg]-testin negatiiviseksi) ja hepatiitti C -vasta-aineille. Potilaat, joilla on ollut hepatiitti B -virusinfektio (HBV) ja joiden HBsAg-testi on negatiivinen ja hepatiitti B -pinta-antigeenin (HBsAg) vasta-aine on positiivinen, ovat kelvollisia. Potilaat, joiden hepatiitti C -vasta-ainetesti on positiivinen, ovat kelvollisia vain, jos heistä on testattu antigeeni RT-PCR:llä ja he ovat HCV-RNA-negatiivisia.
9. Elinajanodote ≥3 kuukautta.
10. Potilaiden, jotka ovat hedelmällisessä iässä (postmenarkeaaliset, jotka eivät ole saavuttaneet postmenopausaalista tilaa ja joilla ei ole tehty kirurgista sterilointia) tai joilla on hedelmällisessä iässä olevia kumppaneita, on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää tutkimuksen aikana ja vähintään 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimuksen jälkeen. annos IL-2:ta.

11. Naispuolinen osallistuja: naispuolinen osallistuja on oikeutettu osallistumaan, jos hän ei ole raskaana, ei imetä ja vähintään yksi seuraavista ehdoista täyttyy:

    1. Naiset, jotka eivät ole raskaana (WONCBP).
    2. Hedelmällisessä iässä olevat naiset (WOCBP), jotka:

    i. Suostu olemaan pidättyväinen (välttämättä heteroseksuaalista yhdyntää) tai käyttämään ehkäisymenetelmiä, jotka johtavat alle 1 %:n epäonnistumiseen vuodessa seulonnasta 6 kuukauden ajan NEXTGEN-TIL-tuotteen infuusion jälkeen. Esimerkkejä ehkäisymenetelmistä, joiden epäonnistumisaste on alle 1 % vuodessa, ovat molemminpuolinen munanjohtimien tukos, miehen sterilointi ja kupariset kohdunsisäiset laitteet.

    ii. Negatiivinen raskaustesti (veri) viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoa (koskee premenopausaalisia naisia ​​ja naisia ​​≤ 2 vuotta vaihdevuosien alkamisen jälkeen (vaihdevuodet määritellään kuukautiskierroksi alle 2 vuotta).

12. Miesosallistujat: hoitojakson aikana ja vähintään 2 kuukautta viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen suostumalla:

    1. Pysy pidättäytymättömänä (älä käytä heteroseksuaalista yhdyntää) tai käytä ehkäisymenetelmiä, kuten kondomia tai ehkäisymenetelmää, joka johtaa alle 1 prosentin epäonnistumiseen vuodessa WOCBP-kumppaneiden kanssa.
    2. Vältä siittiöiden luovuttamista tutkimuksen aikana.
    3. Ilmoita, jos hänen kumppaninsa tulee raskaaksi tänä aikana.

13. Kaiken aikaisempaan systeemiseen hoitoon liittyvän toksisuuden on oltava toipunut asteeseen 1 tai vähemmän NCI-CTCAE v5.0:n mukaan vähintään 4 viikkoa ennen hoitoon ottamista lukuun ottamatta hiustenlähtöä, vitiligoa tai korvaushoidolla hoidettua endokrinopatiaa ja asteen ≤2 perifeeristä neuropatiaa .

    Huomautus: Muut 2. asteen haittavaikutukset, jotka hoitava lääkäri pitää kliinisesti merkityksettöminä ja Medical Monitorin kanssa kuultuaan, ovat sallittuja.

14. Potilaille on saatettu tehdä pieniä kirurgisia toimenpiteitä viimeisten 3 viikon aikana, kunhan kaikki toksisuudet ovat toipuneet asteeseen 1 tai sitä pienemmäksi.

Poissulkemiskriteerit (mikä tahansa vaihe):

1. Potilaat, joilla on oireenmukaisia ​​ja/tai hoitamattomia aivometastaaseja. Huomautus: Potilaiden, joilla on lopullisesti hoidettuja aivometastaaseja, ottamista harkitaan, kun asiasta on keskusteltu Medical Monitorin kanssa. jos potilas on ennen NMA-LD:n aloittamista kliinisesti vakaa ≥3 kuukautta, hoidon jälkeen ei ole havaittu uusia aivovaurioita magneettikuvauksen (MRI) perusteella eikä potilas tarvitse kortikosteroidihoitoa > 10 mg prednisonia tai vastaavasti päivässä.
2. Potilaat, joilla on leptomeningeaalinen karsinomatoosi.
3. Potilaat, joilla on ollut aktiivinen samanaikainen tai viimeisten 3 vuoden aikana esiintynyt invasiivinen pahanlaatuinen kasvain, paitsi ei-melanooma-ihosyöpä, kohdunkaulan ja virtsarakon syöpä in situ, hyvän ennusteen rintasyöpä in situ tai eturauhassyöpä, joka on remissiovaiheessa androgeenien vaikutuksesta deprivaatioterapiaa > 2 vuotta. Muita poikkeuksia voidaan soveltaa ja vaatia keskustelua tutkijan ja lääkärin välillä.
4. Potilaat, joilla on aktiivinen systeeminen infektio, joka tarvitsee infektionvastaista hoitoa 14 päivän sisällä ennen preparatiivista lymfodepletoivaa hoitoa.
5. Potilaat, joilla on aktiivinen hepatiitti B tai hepatiitti C.
6. Potilaat, joilla on aktiivinen autoimmuunisairaus, joka tarvitsee immunosuppressiivisia hoitoja.
7. Potilaat, joilla on ollut elin- tai luuydinsiirto.
8. Potilaat, joilla on minkä tahansa muodon primaarinen immuunivajavuus (kuten vaikea yhdistelmä immuunipuutostauti ja AIDS).

9. Potilaat, jotka tarvitsevat säännöllistä steroidihoitoa suuremmalla annoksella kuin prednisonia 10 mg/vrk (tai vastaava).

   Huomautus: inhaloitavien, paikallisten steroidien käyttö ja systeemisen fysiologisen kortikosteroidikorvaushoidon käyttö on sallittua.

10. Potilaat, joilla on tutkijan määrittämä kliinisesti merkittävä, etenevä ja/tai kontrolloimaton munuais-, maksa-, hematologinen, endokriininen, keuhko-, sydän-, gastroenterologinen tai neurologinen sairaus tai potilaat viimeisten 6 kuukauden aikana.
11. Potilaat, joilla on ollut sepelvaltimon revaskularisaatiota tai iskeemisiä oireita.
12. Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi tai merkkejä aktiivisesta keuhkotulehduksesta (mikä tahansa alkuperä)
13. Potilaat, jotka ovat allergisia jollekin hoitotuotteen sisältämälle yhdisteelle.
14. Potilaat, joilla on vasta-aiheet syklofosfamidille, fludarabiinille ja IL-2:lle protokollan mukaisilla annoksilla.
15. Potilaat, jotka ovat saaneet mitä tahansa hyväksyttyä syövän vastaista sytotoksista, antiangiogeenistä ja ICB-hoitoa, mukaan lukien sädehoito, 4 viikon sisällä ennen preparatiivista lymfodepletoivaa hoitoa. Poikkeus: palliatiivinen sädehoito luumetastaaseihin >2 viikkoa ennen preparatiivista lymfodepletoivaa hoitoa, denosumabi, bisfosfonaatit, androgeenideprivaatiohoito eturauhassyövän hoitoon ja hormonihoito rintasyövän hoitoon.
16. Potilaat, jotka ovat saaneet mitä tahansa ei-sytotoksista lääkettä ja molekyylikohdennettua hoitoa 4 viikon sisällä ennen preparatiivista lymfodepletoivaa hoitoa (tai viiden tutkimustuotteen puoliintumisajan sisällä sen mukaan, kumpi on lyhyempi).
17. Potilaat, jotka ovat saaneet mitä tahansa tutkittavaa ainetta 4 viikon sisällä ennen preparatiivista lymfodepletoivaa hoitoa (tai viiden tutkimustuotteen puoliintumisajan sisällä sen mukaan, kumpi on lyhyempi).
18. Potilaat, jotka ovat saaneet elävän, heikennetyn rokotuksen neljän viikon aikana ennen lymfodepletoivaa hoitoa.
19. Potilaat, joille on tehty suuri leikkaus 3 edellisen viikon aikana ennen lymfodepletoivaa hoitoa.
20. Potilaat, jotka ovat aiemmin saaneet tutkimussolu- tai geenihoitoja.
21. Hedelmällisessä iässä olevat naiset, jotka ovat raskaana tai imettävät.
22. Minkä tahansa psykologisen, perhe-, sosiologisen tai maantieteellisen tilan olemassaolo, joka saattaa haitata tutkimusprotokollan ja seuranta-aikataulun noudattamista; näistä ehdoista tulee keskustella potilaan kanssa ennen tutkimukseen rekisteröitymistä.