Ocena bezpieczeństwa i tolerancji terapii ex vivo nowej generacji wyselekcjonowanymi neoantygenami limfocytów naciekających guz (TIL) w zaawansowanych guzach nabłonkowych i opornych na blokadę punktów kontrolnych układu odpornościowego (ICB) guzów litych (NEXTGENTIL-ACT)

Kryteria włączenia w fazie wstępnej obróbki:

1. Pacjenci muszą mieć histologicznie lub cytologicznie potwierdzone przerzuty lub nieoperacyjne guzy lite. Choroba musi ulec progresji do co najmniej jednej standardowej terapii (w tym co najmniej jednej wcześniejszej linii ICB dla grupy pacjentów z nowotworami, dla których ICB jest dopuszczona) lub pacjent nie może/nie chce otrzymać standardowej terapii lub nie istnieje standardowa terapia dla konkretna choroba.

2. Pacjenci muszą mieć co najmniej jedną odpowiednią zmianę (guz pierwotny lub przerzut) do resekcji lub biopsji w celu wygenerowania TIL przy minimalnej chorobowości (preferowane przy użyciu minimalnie inwazyjnych procedur pod kontrolą obrazowania).

   Uwaga: Jeśli ta zmiana była wcześniej napromieniana, zmiana musi wykazywać progresję przed resekcją/biopsją.

3. Pacjent musi mieć co najmniej 18 lat w momencie pobrania tkanki.
4. Pacjent musi zrozumieć i dobrowolnie podpisać dokument świadomej zgody przed przeprowadzeniem jakichkolwiek ocen/procedur związanych z badaniem.
5. Pacjent musi być zdolny i chętny do przestrzegania harmonogramu wizyty studyjnej i wymagań protokołu.
6. Pacjenci muszą mieć wyniki kliniczne grupy Eastern Cooperative Oncology 0 lub 1.
7. Pacjenci są uznawani przez badacza za wystarczająco sprawnych medycznie, aby przejść wszystkie procedury badawcze i interwencje.
8. Pacjenci z udokumentowaną frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) ≥45%.
9. Pacjenci z udokumentowaną natężoną jednosekundową objętością wydechową (FEV1), natężoną pojemnością życiową (FVC) i pojemnością dyfuzyjną płuc dla tlenku węgla (DLCO) ≥ 50% badaną za pomocą testu czynnościowego płuc.
10. Pacjenci muszą być seronegatywni w kierunku przeciwciał przeciwko HIV (pacjenci, którzy są seropozytywni w stosunku do wirusa HIV, mogą być mniej wrażliwi i bardziej podatni na toksyczność związaną z tym eksperymentalnym leczeniem, ponieważ mogą mieć zmniejszoną zdolność immunologiczną).
11. Pacjenci muszą być seronegatywni w kierunku aktywnego wirusowego zapalenia wątroby typu B (zdefiniowanego jako ujemni w teście na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg]) i seronegatywni w kierunku przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV). Kwalifikują się pacjenci z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) w wywiadzie oraz z ujemnym wynikiem testu HBsAg i dodatnim wynikiem przeciwciał przeciwko antygenowi powierzchniowemu wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg). Pacjenci z dodatnim wynikiem testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C kwalifikują się tylko wtedy, gdy zostaną przebadani na obecność antygenu metodą RT-PCR i będą ujemni w kierunku HCV RNA.
12. Oczekiwana długość życia ≥6 miesięcy.
13. Pacjentki w wieku rozrodczym (po menarche, które nie osiągnęły stanu pomenopauzalnego i nie zostały poddane sterylizacji chirurgicznej) lub których partnerzy mogą zajść w ciążę muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji podczas badania i przez co najmniej 6 miesięcy po ostatnim dawka IL-2.

Kryteria włączenia w fazie leczenia:

1. Choroba musi ulec progresji do ostatniej standardowej terapii, w tym co najmniej jednej wcześniejszej linii ICB dla grupy pacjentów z nowotworami, dla których ICB jest zatwierdzona i nie jest dostępna kolejna zatwierdzona terapia lub pacjenci nie mogą/nie chcą otrzymać standardowej terapii lub nie istnieje standardowa terapia dla określonej choroby.

2. Pacjenci muszą mieć pozostałą mierzalną chorobę, zgodnie z kryteriami RECIST v. 1.1 po resekcji/biopsji guza w celu wytworzenia NEXTGEN-TIL.

   Uwaga: Zmiany wcześniej napromieniane nie powinny być wybierane jako zmiany docelowe, chyba że wykazano progresję tych zmian.

3. Pacjenci muszą zrozumieć i dobrowolnie podpisać dokument świadomej zgody przed przeprowadzeniem jakichkolwiek ocen/procedur związanych z badaniem.
4. Pacjenci muszą być zdolni i chętni do przestrzegania harmonogramu wizyt w ramach badania i wymogów protokołu.
5. Pacjenci muszą mieć skuteczność kliniczną Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.

6. Uznaje się, że pacjenci są medycznie wystarczająco sprawni, aby przejść wszystkie procedury badawcze i interwencje oraz mieć odpowiednie funkcje hematologiczne, nerkowe i wątrobowe określone przez:

   1. Hemoglobina ≥9,0 g/dl.
   2. Bezwzględna liczba neutrofili ≥1000/mm3 bez wsparcia filgrastymem.
   3. Płytki krwi ≥ 100 x10⁹/mm3.
   4. PT i aPTT ≤1,5 ​​x górna granica normy (GGN, chyba że otrzymuje się terapeutyczne leki przeciwzakrzepowe). Osoby otrzymujące terapeutyczne leki przeciwzakrzepowe (takie jak heparyna drobnocząsteczkowa lub warfaryna) powinny przyjmować stabilną dawkę.
   5. AspAT lub AlAT ≤3 x GGN. Pacjenci z przerzutami do wątroby muszą mieć AspAT i AlAT ≤5,0 x GGN.
   6. Całkowita bilirubina <2 mg/dl. Pacjenci z zespołem Gilberta muszą mieć stężenie bilirubiny całkowitej ≤3,0 mg/dl.
   7. Stężenie kreatyniny w surowicy <1,5 mg/dl lub zmierzony klirens kreatyniny ≥50 ml/min obliczony na podstawie oszacowania współczynnika przesączania kłębuszkowego Cockcrofta-Gaulta: (140 - wiek) × (waga w kg) × (0,85 u kobiet)/72 × (kreatynina w surowicy w mg/dl).
7. Pacjenci muszą być seronegatywni w kierunku przeciwciał przeciwko HIV.
8. Pacjenci muszą być seronegatywni w kierunku aktywnego wirusowego zapalenia wątroby typu B (zdefiniowani jako ujemni w teście na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg]) i seronegatywni w kierunku przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C. Kwalifikują się pacjenci z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) w wywiadzie oraz z ujemnym wynikiem testu HBsAg i dodatnim wynikiem przeciwciał przeciwko antygenowi powierzchniowemu wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg). Pacjenci z dodatnim wynikiem testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C kwalifikują się tylko wtedy, gdy zostaną przebadani na obecność antygenu metodą RT-PCR i będą ujemni w kierunku HCV RNA.
9. Oczekiwana długość życia ≥3 miesiące.
10. Pacjentki w wieku rozrodczym (po menarche, które nie osiągnęły stanu pomenopauzalnego i nie zostały poddane sterylizacji chirurgicznej) lub których partnerzy mogą zajść w ciążę muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji podczas badania i przez co najmniej 6 miesięcy po ostatnim dawka IL-2.

11. Kobiety uczestniczące: uczestniczka płci żeńskiej może wziąć udział, jeśli nie jest w ciąży, nie karmi piersią i spełnia co najmniej jeden z poniższych warunków:

    1. Kobiety w wieku rozrodczym (WONCBP).
    2. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP), które:

    I. Zgodzić się na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych) lub stosowanie metod antykoncepcji, których wskaźnik niepowodzenia wynosi <1% rocznie od badania przesiewowego do 6 miesięcy po infuzji produktu NEXTGEN-TIL. Przykłady metod antykoncepcji, których odsetek niepowodzeń wynosi <1% rocznie, obejmują obustronną niedrożność jajowodów, sterylizację męską i miedziane wkładki wewnątrzmaciczne.

    II. mieć ujemny wynik testu ciążowego (pobranie krwi) w ciągu jednego tygodnia przed pierwszym podaniem badanego leku (dotyczy kobiet przed menopauzą i kobiet ≤2 lat po rozpoczęciu menopauzy (menopauzę definiuje się jako brak miesiączki trwający <2 lata).

12. Uczestnicy płci męskiej: w okresie leczenia i przez co najmniej 2 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku, zgoda na:

    1. Zachowaj abstynencję (powstrzymaj się od stosunków heteroseksualnych) lub stosuj środki antykoncepcyjne, takie jak prezerwatywa lub metoda antykoncepcji, która skutkuje wskaźnikiem niepowodzeń <1% rocznie, z partnerami, którzy są WOCBP.
    2. Powstrzymaj się od oddawania nasienia podczas badania.
    3. Poinformuj, jeśli jego partnerka zajdzie w ciążę w tym czasie.

13. Jakakolwiek toksyczność związana z wcześniejszą terapią ogólnoustrojową musi ustąpić do stopnia 1 lub niższego zgodnie z NCI-CTCAE v5.0 co najmniej 4 tygodnie przed włączeniem do leczenia, z wyjątkiem łysienia, bielactwa lub endokrynopatii leczonych terapią zastępczą oraz neuropatii obwodowej stopnia ≤2 .

    Uwaga: Dozwolone są inne zdarzenia niepożądane stopnia 2., które lekarz prowadzący i po konsultacji z monitorem medycznym uznają za nieistotne klinicznie.

14. Pacjenci mogli przejść drobne zabiegi chirurgiczne w ciągu ostatnich 3 tygodni, o ile wszystkie objawy toksyczności ustąpiły do ​​stopnia 1. lub niższego.

Kryteria wykluczenia (dowolna faza):

1. Pacjenci z objawowymi i (lub) nieleczonymi przerzutami do mózgu. Uwaga: Pacjenci z definitywnie wyleczonymi przerzutami do mózgu zostaną włączeni do badania po omówieniu z Medical Monitor; jeśli przed rozpoczęciem NMA-LD stan kliniczny pacjenta jest stabilny przez ≥3 miesiące, po leczeniu rezonansem magnetycznym (MRI) nie stwierdza się nowych zmian w mózgu i pacjent nie wymaga leczenia kortykosteroidami >10 mg prednizonu lub ekwiwalent dziennie.
2. Pacjenci z rakiem opon mózgowo-rdzeniowych.
3. Pacjenci z aktywnym współistniejącym lub wywiadem inwazyjnego nowotworu złośliwego w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem nieczerniakowego raka skóry, raka in situ szyjki macicy i pęcherza moczowego, dobrze rokującego raka przewodowego in situ piersi lub raka gruczołu krokowego, który jest w remisji pod wpływem androgenów deprywacja przez > 2 lata. Mogą mieć zastosowanie inne wyjątki, które wymagają omówienia między Badaczem a Monitorem Medycznym.
4. Pacjenci z czynnym zakażeniem ogólnoustrojowym wymagającym leczenia przeciwinfekcyjnego w ciągu 14 dni przed preparatywną terapią limfodeplecyjną.
5. Pacjenci z czynnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub wirusowym zapaleniem wątroby typu C.
6. Pacjenci z czynną chorobą autoimmunologiczną wymagający leczenia immunosupresyjnego.
7. Pacjenci z historią przeszczepu narządu lub szpiku kostnego.
8. Pacjenci z jakąkolwiek postacią pierwotnego niedoboru odporności (takiego jak ciężki złożony niedobór odporności i AIDS).

9. Pacjenci wymagający regularnego leczenia steroidami w dawce większej niż prednizon 10 mg/dobę (lub równoważna).

   Uwaga: dozwolone jest stosowanie wziewnych, miejscowych steroidów oraz ogólnoustrojowa fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami.

10. Pacjenci, u których w ciągu ostatnich 6 miesięcy, według oceny badacza, występowała lub występowała w ciągu ostatnich 6 miesięcy klinicznie istotna, postępująca i/lub niekontrolowana choroba nerek, wątroby, hematologiczna, endokrynologiczna, płucna, sercowa, gastroenterologiczna lub neurologiczna.
11. Pacjenci z rewaskularyzacją wieńcową lub objawami niedokrwiennymi w wywiadzie.
12. Historia idiopatycznego włóknienia płuc lub dowód aktywnego zapalenia płuc (dowolnego pochodzenia)
13. Pacjenci z alergią na którykolwiek ze związków wchodzących w skład któregokolwiek z produktów leczniczych.
14. Pacjenci z przeciwwskazaniami do cyklofosfamidu, fludarabiny i IL-2 w dawkach zgodnych z protokołem.
15. Pacjenci, którzy otrzymali jakąkolwiek zatwierdzoną przeciwnowotworową terapię cytotoksyczną, antyangiogenną i ICB, w tym radioterapię, w ciągu 4 tygodni przed preparatywną terapią limfodeplecyjną. Wyjątek: paliatywna radioterapia przerzutów do kości >2 tygodnie przed preparatywną terapią limfodeplecyjną, denosumab, bisfosfoniany, terapia deprywacji androgenów w raku gruczołu krokowego i hormonoterapia w raku piersi.
16. Pacjenci, którzy otrzymywali jakiekolwiek leki niecytotoksyczne i terapię ukierunkowaną molekularnie w ciągu 4 tygodni przed preparatywną terapią limfodeplecyjną (lub w ciągu pięciu okresów półtrwania badanego produktu, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy).
17. Pacjenci, którzy otrzymywali jakikolwiek badany środek w ciągu 4 tygodni przed preparatywną terapią limfodeplecyjną (lub w ciągu pięciu okresów półtrwania badanego produktu, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy).
18. Pacjenci, którzy otrzymali żywą, atenuowaną szczepionkę w ciągu 4 tygodni przed terapią limfodeplecyjną.
19. Pacjenci, którzy przeszli poważną operację w ciągu ostatnich 3 tygodni przed terapią limfodeplecyjną.
20. Pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali jakiekolwiek eksperymentalne terapie komórkowe lub genowe.
21. Kobiety w wieku rozrodczym, które są w ciąży lub karmią piersią.
22. Obecność jakichkolwiek warunków psychologicznych, rodzinnych, socjologicznych lub geograficznych potencjalnie utrudniających przestrzeganie protokołu badania i harmonogramu obserwacji; warunki te należy omówić z pacjentem przed rejestracją do badania.