Posouzení bezpečnosti a snášenlivosti terapie lymfocyty infiltrujícími nádory (TIL) nové generace nové generace u pokročilých epiteliálních nádorů a blokády imunitního kontrolního bodu (ICB) rezistentních pevných nádorů (NEXTGENTIL-ACT)

Kritéria pro zařazení do fáze před ošetřením:

1. Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky prokázané metastatické nebo neresekovatelné solidní nádory. Onemocnění musí progredovat alespoň do jedné standardní terapie (včetně alespoň jedné předchozí linie s ICB pro skupinu pacientů s nádory, kde je ICB schválena), nebo pacient není schopen/není ochoten přijímat standardní léčbu nebo neexistuje žádná standardní léčba. konkrétní nemoc.

2. Pacienti musí mít alespoň jednu adekvátní lézi (primární tumor nebo metastázu) pro resekci nebo biopsii pro generování TIL s minimální morbiditou (přednostně za použití minimálně invazivních postupů řízených zobrazením).

   Poznámka: Pokud byla tato léze dříve ozářena, léze musí před resekcí/biopsií vykazovat progresi.

3. Pacientovi musí být v době odběru tkáně alespoň 18 let.
4. Pacient musí porozumět a dobrovolně podepsat dokument informovaného souhlasu před provedením jakýchkoli hodnocení/postupů souvisejících se studií.
5. Pacient musí být schopen a ochoten dodržovat harmonogram studijní návštěvy a požadavky protokolu.
6. Pacienti musí mít klinický výkon východní kooperativní onkologické skupiny 0 nebo 1.
7. Pacienti jsou zkoušejícím považováni za dostatečně zdravotně způsobilé, aby podstoupili všechny studijní postupy a intervence.
8. Pacienti s dokumentovanou ejekční frakcí levé komory (LVEF) ≥ 45 %.
9. Pacienti s dokumentovaným usilovným výdechovým objemem za jednu sekundu (FEV1), usilovnou vitální kapacitou (FVC) a difuzní kapacitou plic pro oxid uhelnatý (DLCO) ≥ 50 % testováni testem funkce plic.
10. Pacienti musí být séronegativní na protilátky proti HIV (pacienti, kteří jsou séropozitivní na HIV, mohou být méně citliví a náchylnější k toxicitám souvisejícím s touto experimentální léčbou, protože mohou mít sníženou imunitní kompetenci).
11. Pacienti musí být séronegativní na aktivní hepatitidu B (definovanou jako negativní test na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]) a séronegativní na protilátky proti hepatitidě C (HCV). Vhodné jsou pacienti s infekcí virem hepatitidy B (HBV) v anamnéze a s negativním testem HBsAg a pozitivní protilátkou proti povrchovému antigenu hepatitidy B (HBsAg). Pacienti s pozitivním testem na protilátky proti hepatitidě C jsou způsobilí pouze tehdy, pokud jsou testováni na přítomnost antigenu pomocí RT-PCR a jsou negativní na HCV RNA.
12. Předpokládaná délka života ≥6 měsíců.
13. Pacientky, které jsou ve fertilním věku (postmenarcheální, které nedosáhly postmenopauzálního stavu a nepodstoupily chirurgickou sterilizaci) nebo mají partnerky ve fertilním věku, musí souhlasit s používáním vysoce účinné metody antikoncepce během studie a alespoň 6 měsíců po poslední dávka IL-2.

Kritéria pro zařazení do léčebné fáze:

1. Onemocnění musí progredovat do poslední standardní terapie, včetně alespoň jedné předchozí linie s ICB pro skupinu pacientů s nádory, kde je ICB schválena, a žádná následná schválená terapie není dostupná, nebo pacienti nejsou schopni/ochotní přijímat standardní léčbu nebo pro konkrétní onemocnění neexistuje žádná standardní terapie.

2. Pacienti musí mít zbývající měřitelné onemocnění, jak je definováno v kritériích RECIST v. 1.1 po resekci tumoru/biopsii pro výrobu NEXTGEN-TIL.

   Poznámka: Léze, které byly dříve ozářeny, by neměly být vybrány jako cílové léze, pokud u těchto lézí nebyla prokázána progrese.

3. Pacienti musí porozumět a dobrovolně podepsat dokument informovaného souhlasu před provedením jakýchkoli hodnocení/postupů souvisejících se studií.
4. Pacienti musí být schopni a ochotni dodržovat plán studijní návštěvy a požadavky protokolu.
5. Pacienti musí mít klinický výkon východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) 0 nebo 1.

6. Pacienti jsou považováni za dostatečně zdravotně způsobilé k tomu, aby podstoupili všechny studijní procedury a intervence a měli adekvátní hematologické, renální a jaterní funkce definované:

   1. Hemoglobin ≥9,0 g/dl.
   2. Absolutní počet neutrofilů ≥1000/mm3 bez podpory filgrastimu.
   3. Krevní destičky ≥ 100 x10⁹ /mm3.
   4. PT a aPTT ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN, pokud nedostává terapeutickou antikoagulaci). Subjekty, které dostávají terapeutickou antikoagulaci (jako je nízkomolekulární heparin nebo warfarin), by měly mít stabilní dávku.
   5. AST nebo ALT ≤ 3 x ULN. Pacienti s metastázami v játrech musí mít AST a ALT ≤ 5,0 x ULN.
   6. Celkový bilirubin <2 mg/dl. Pacienti s Gilbertovým syndromem musí mít celkový bilirubin ≤ 3,0 mg/dl.
   7. Sérový kreatinin <1,5 mg/dl nebo naměřená clearance kreatininu ≥50 ml/min vypočtená pomocí odhadu rychlosti glomerulární filtrace podle Cockcroft-Gaulta: (140 – věk) × (hmotnost v kg) × (0,85 u žen)/72 × (sérový kreatinin v mg/dl).
7. Pacienti musí být séronegativní na protilátky proti HIV.
8. Pacienti musí být séronegativní na aktivní hepatitidu B (definovaná jako negativní test na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]) a séronegativní na protilátky proti hepatitidě C. Vhodné jsou pacienti s infekcí virem hepatitidy B (HBV) v anamnéze a s negativním testem HBsAg a pozitivní protilátkou proti povrchovému antigenu hepatitidy B (HBsAg). Pacienti s pozitivním testem na protilátky proti hepatitidě C jsou způsobilí pouze tehdy, pokud jsou testováni na přítomnost antigenu pomocí RT-PCR a jsou negativní na HCV RNA.
9. Předpokládaná délka života ≥ 3 měsíce.
10. Pacientky, které jsou ve fertilním věku (postmenarcheální, které nedosáhly postmenopauzálního stavu a nepodstoupily chirurgickou sterilizaci) nebo mají partnerky ve fertilním věku, musí souhlasit s používáním vysoce účinné metody antikoncepce během studie a alespoň 6 měsíců po poslední dávka IL-2.

11. Ženy: účastnice se může zúčastnit, pokud není těhotná, nekojí a platí alespoň jedna z následujících podmínek:

    1. Ženy v nefertilním věku (WONCBP).
    2. Ženy ve fertilním věku (WOCBP), které:

    i. Souhlasíte s tím, že zůstanete abstinent (zdržíte se heterosexuálního styku) nebo budete používat antikoncepční metody, které vedou k míře selhání <1 % ročně od screeningu do 6 měsíců po infuzi přípravku NEXTGEN-TIL. Příklady antikoncepčních metod s mírou selhání < 1 % za rok zahrnují bilaterální tubární okluzi, mužskou sterilizaci a měděná nitroděložní tělíska.

    ii. Proveďte negativní těhotenský test (krev) do jednoho týdne před prvním podáním studijní léčby (platí pro ženy před menopauzou a ženy ≤ 2 roky po začátku menopauzy (menopauza je definována jako amenorea < 2 roky).

12. Muži účastníci: během období léčby a po dobu nejméně 2 měsíců po poslední dávce studijní léčby souhlas s:

    1. Zůstaňte abstinenti (zdržte se heterosexuálního styku) nebo použijte antikoncepční opatření, jako je kondom nebo antikoncepční metoda, které vedou k míře selhání < 1 % ročně, s partnery, kteří jsou WOCBP.
    2. Během studie nedarujte spermie.
    3. Informujte, zda jeho partnerka během této doby otěhotní.

13. Jakákoli toxicita související s předchozí systémovou terapií se musí vrátit na stupeň 1 nebo nižší podle NCI-CTCAE v5.0 alespoň 4 týdny před zařazením do léčby, s výjimkou alopecie, vitiliga nebo endokrinopatie zvládnuté substituční terapií a periferní neuropatie stupně ≤2 .

    Poznámka: Jiné AE stupně 2, které jsou ošetřujícím lékařem a po konzultaci s Medical Monitorem považovány za klinicky nevýznamné, jsou povoleny.

14. Pacienti mohli během posledních 3 týdnů podstoupit menší chirurgické zákroky, pokud se všechny toxicity upravily na stupeň 1 nebo nižší.

Kritéria vyloučení (jakákoli fáze):

1. Pacienti se symptomatickými a/nebo neléčenými metastázami v mozku. Poznámka: Pacienti s definitivně léčenými metastázami v mozku budou zvažováni pro zařazení po projednání s Medical Monitor; pokud je před zahájením NMA-LD pacient klinicky stabilní po dobu ≥ 3 měsíců, nejsou po léčbě žádné nové mozkové léze prostřednictvím zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) a pacient nevyžaduje léčbu kortikosteroidy >10 mg prednisonu nebo ekvivalent za den.
2. Pacienti s leptomeningeální karcinomatózou.
3. Pacienti s aktivní souběžnou nebo anamnézou invazivní malignity během posledních 3 let, s výjimkou nemelanomového karcinomu kůže, karcinomu děložního čípku a močového měchýře in situ, duktálního karcinomu prsu in situ s dobrou prognózou nebo karcinomu prostaty, který je v remisi pod androgenem deprivační terapie po dobu > 2 let. Mohou platit i další výjimky, které vyžadují diskusi mezi zkoušejícím a lékařským monitorem.
4. Pacienti s aktivní systémovou infekcí vyžadující protiinfekční léčbu během 14 dnů před přípravnou lymfodepleční terapií.
5. Pacienti s aktivní hepatitidou B nebo hepatitidou C.
6. Pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním vyžadujícím imunosupresivní léčbu.
7. Pacienti s anamnézou transplantace orgánů nebo kostní dřeně.
8. Pacienti s jakoukoli formou primární imunodeficience (jako je těžká kombinovaná imunodeficience a AIDS).

9. Pacienti vyžadující pravidelnou léčbu steroidy v dávce vyšší než prednison 10 mg/den (nebo ekvivalent).

   Poznámka: použití inhalačních, topických steroidů a použití systémové fyziologické substituční terapie kortikosteroidy je povoleno.

10. Pacienti se současnou nebo anamnézou během posledních 6 měsíců, jak určil zkoušející, s klinicky významným, progresivním a/nebo nekontrolovaným ledvinovým, jaterním, hematologickým, endokrinním, plicním, srdečním, gastroenterologickým nebo neurologickým onemocněním.
11. Pacienti s anamnézou koronární revaskularizace nebo ischemických příznaků.
12. Anamnéza idiopatické plicní fibrózy nebo známky aktivní pneumonitidy (jakéhokoli původu)
13. Pacienti s alergiemi na kteroukoli sloučeninu obsaženou v kterémkoli z léčebných produktů.
14. Pacienti s kontraindikacemi pro cyklofosfamid, fludarabin a IL-2 v dávkách podle protokolu.
15. Pacienti, kteří dostali jakoukoli schválenou protinádorovou cytotoxickou, antiangiogenní a ICB terapii včetně radioterapie během 4 týdnů před přípravnou lymfodepleční terapií. Výjimka: paliativní radioterapie kostních metastáz >2 týdny před preparativní lymfodepleční terapií, denosumab, bisfosfonáty, androgenní deprivační terapie u karcinomu prostaty a hormonální terapie u karcinomu prsu.
16. Pacienti, kteří dostali jakýkoli necytotoxický lék a molekulárně cílenou terapii během 4 týdnů před preparativní lymfodepleční terapií (nebo během pěti poločasů hodnoceného přípravku, podle toho, co je kratší).
17. Pacienti, kteří dostali jakoukoli hodnocenou látku během 4 týdnů před preparativní lymfodepleční terapií (nebo během pěti poločasů hodnoceného přípravku, podle toho, co je kratší).
18. Pacienti, kteří dostali živou atenuovanou vakcinaci během 4 týdnů před lymfodepleční léčbou.
19. Pacienti, kteří podstoupili velký chirurgický zákrok v předchozích 3 týdnech před lymfodepleční léčbou.
20. Pacienti, kteří dříve podstoupili jakoukoli testovanou buněčnou nebo genovou terapii.
21. Ženy ve fertilním věku, které jsou těhotné nebo kojící.
22. Přítomnost jakýchkoli psychologických, rodinných, sociologických nebo geografických podmínek, které potenciálně brání dodržování protokolu studie a plánu sledování; tyto podmínky by měly být projednány s pacientem před registrací do studie.