Туцидиностат и метрономический капецитабин при метастатическом трижды негативном раке молочной железы: многоцентровое открытое рандомизированное контролируемое клиническое исследование II фазы

Критерии включения:

1. ≥18 лет, женщина; 2. Гистологически подтвержденный трижды негативный метастатический рак молочной железы [HER2-отрицательный определяется как иммуногистохимия (IHC) 0 или IHC 1+, и если оценка IHC составляет 2+, тест технологии флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) должен быть отрицательным, субъекты с ER ≤ 10% и PR ≤ 10%, а также те, у кого эндокринная терапия не дает пользы, по мнению исследователя, могут быть зачислены]; 3. Метастатический рак молочной железы, не поддающийся лечению таксанами первой линии; определение неэффективности лечения таксанами: прогрессирование заболевания во время спасательной терапии или рецидив и метастазирование в течение 12 месяцев после завершения адъювантной терапии; 4. Оценка по шкале ECOG 0-1; 5. В соответствии с критериями RECIST1.1 имеется по крайней мере одно измеримое поражение； 6. Уровни функций основных органов и костного мозга отвечают следующим требованиям:

1. Общий анализ крови: нейтрофилы (АНК) ≥ 1,5×109/л; количество тромбоцитов (ПЛТ) ≥ 90×109/л; гемоглобин (Hb) ≥ 90 г/л; Необходимо, чтобы препараты крови (в том числе эритроциты и продукты тромбоцитов и т. д.) не переливались и не использовались факторы роста (в том числе колониестимулирующий фактор, интерлейкин, эритропоэтин и т. д.) для поддерживающего лечения в течение 2 недель. перед экзаменом.
2. Функция печени: общий билирубин сыворотки (TBIL) ≤ 1,5 × верхняя граница нормы (ULN); аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 × ВГН (с печенью Требования для пациентов с метастазами: АЛТ и АСТ ≤5 × ВГН);
3. Функция почек: креатинин сыворотки (Кр)≤1,5×ВГН или скорость клиренса креатинина > 60 мл/мин; 7. Ожидаемое время выживания ≥ 3 месяцев; 8. Добровольное участие в исследовании, подписанное письменное информированное согласие.

Критерий исключения:

1. Известная гиперчувствительность к капецитабину или туцидиностату; пациенты с предшествующими тяжелыми неожиданными реакциями на фторпиримидины или известной гиперчувствительностью к фторпиримидинам;
2. Пациенты с полным дефицитом активности дигидропиримидиндегидрогеназы (DPD);
3. Получил паллиативную лучевую терапию целевого поражения в течение 4 недель до включения в исследование;
4. Ранее получавшие лечение ингибиторами гистондеацетилазы，или ранее получавшие фторпицидиновые препараты, такие как капецитабин, и прекратившие прием препаратов в связи с прогрессом (если он используется в адъювантной фазе, то прогресс лечения в течение 1 года после приостановки приема препарата был остановлен , и группа не может быть допущена к исследованию).
5. Пациенты с перфорацией желудочно-кишечного тракта, фистулой, абсцессом брюшной полости, язвой желудочно-кишечного тракта или активным дивертикулезом до включения в исследование;
6. Значительное недоедание (потеря веса > 5 % за последний 1 месяц или > 15 % за последние 3 месяца, или потребление пищи уменьшилось на 1/2 или более за последнюю неделю), или по-прежнему необходимо полагаться на внутривенную пищевую поддержку во время период скрининга;
7. Токсичность, которая не была восстановлена ​​в соответствии с Общей терминологией нежелательных явлений Национального института рака версии 5.0 (NCICTCAEv5.0) 0 или 1 степень токсичности от предыдущей противоопухолевой терапии до первой дозы исследуемого лечения (могут быть зарегистрированы алопеция, усталость 2 степени, анемия 2 степени, неклинически критические и бессимптомные лабораторные отклонения);
8. Пациенты с симптоматическими метастазами в головной мозг или мозговые оболочки;
9. Получал иммуносупрессивные препараты в течение 4 недель до включения, исключая назальный спрей, ингаляционные или другие местные глюкокортикоиды или системные глюкокортикоиды в физиологических дозах (не более 10 мг/сут преднизолона или других глюкокортикоидов в эквивалентной дозе), или использование глюкокортикоидов для профилактики аллергия на контрастное вещество;
10. У пациента есть какое-либо активное аутоиммунное заболевание или иммунные нарушения в анамнезе (включая, но не ограничиваясь: интерстициальную пневмонию, увеит, энтерит, гепатит, гипофизит, нефрит, гипертиреоз, гипотиреоз; пациенты с витилиго или полной ремиссией астмы в детстве без какого-либо вмешательства во взрослом возрасте могут быть включены; больные астмой, требующие медицинского вмешательства с применением бронходилататоров, не включены);
11. Больные активным туберкулезом легких, получающие противотуберкулезное лечение или получавшие противотуберкулезное лечение в течение 1 года до скрининга;
12. Осложнения, требующие длительного применения иммунодепрессантов или системного или местного применения кортикостероидов в иммунодепрессивных дозах;
13. Получил любую противоинфекционную вакцину (например, вакцину против гриппа, вакцину против ветряной оспы и т. д.) в течение 4 недель до зачисления;
14. Перенес серьезную операцию (краниотомию, торакотомию или лапаротомию) в течение 4 недель до включения в исследование или предполагается, что ей предстоит серьезная операция в течение периода лечения в рамках исследования; проведена диагностическая лапароскопическая операция в течение 2 недель до включения в исследование; проведена катетеризация центральных вен в течение 7 дней до включения в исследование;
15. Одновременное участие в другом интервенционном клиническом исследовании, за исключением случаев участия в обсервационном (неинтервенционном) клиническом исследовании или в последующем наблюдении за безопасностью интервенционного исследования. Стадия;
16. Известный острый или хронический активный гепатит B (положительный HBsAg и ДНК-вирусная нагрузка HBV ≥ВГН или ≥10^3 копий/мл) или острый или хронический активный гепатит C (положительный результат на антитела к ВГС и положительный результат на РНК ВГС);
17. Тяжелое заболевание сердца или дискомфорт, включая, помимо прочего, следующие заболевания: 1) Диагностированная сердечная недостаточность или систолическая дисфункция в анамнезе (ФВ ЛЖ<50%); 2) аритмии, требующие медикаментозного лечения или клинически значимые; 3) неконтролируемые аритмии высокого риска, такие как предсердная тахикардия, частота сердечных сокращений в покое > 100 ударов в минуту, выраженная желудочковая аритмия (например, желудочковая тахикардия) или АВ-блокада более высокой степени (например, АВ-блокада второй степени Мобитц II или АВ-блокада третьей степени). ); 4) стенокардия; 5) клинически значимые пороки сердца; 6) на ЭКГ трансмуральный инфаркт миокарда; 7) любое другое заболевание сердца, которое исследователь считает неприемлемым для участия в этом испытании и т. д.;
18. Неспособность глотать, непроходимость кишечника или другие факторы, препятствующие приему и всасыванию препарата;
19. Иммунодефицит в анамнезе, в том числе положительный тест на ВИЧ, или другие приобретенные или врожденные иммунодефицитные заболевания, или история трансплантации органов;
20. Беременные, кормящие пациентки, пациентки детородного возраста с положительным исходным тестом на беременность или пациентки детородного возраста, которые не желают использовать эффективные методы контрацепции на протяжении всего исследования и в течение 6 месяцев после приема последнего исследуемого препарата;
21. серьезное сопутствующее заболевание или другие сопутствующие заболевания, препятствующие проведению запланированного лечения;
22. Любые другие условия, которые исследователь считает неприемлемыми для участия в этом исследовании.