Вмешательство на кишечный микробиом (EXL01) с применением ниволумаба и FOLFOX в терапии первой линии при метастатическом раке желудка с CPS PD-L1 ≥5: исследование фазы II GERCOR (BIG) (BIG)

Критерии включения:

Пациент имеет право быть включенным в исследование только в том случае, если применимы все следующие критерии:

1. Пациенты должны датировать и подписать утвержденную форму письменного информированного согласия. Его необходимо получить перед выполнением любых процедур, связанных с протоколом, которые не являются частью обычного ухода за пациентами.

2. Пациенты должны быть готовы и иметь возможность соблюдать плановые посещения, график лечения, лабораторные исследования и другие требования исследования.

   Целевая аудитория

3. неоперабельный, распространенный или метастатический рак желудка или желудочно-пищеводного перехода, или дистальный рак пищевода и гистологически подтвержденная преобладающая аденокарцинома,
4. Экспрессия PD-L1 с комбинированным положительным баллом (PD-L1 CPS) ≥5. Примечание: информация должна быть доступна на момент включения, обследование будет проводиться локально в центре и вторично подтверждаться централизованно,
5. Никакое предшествующее системное лечение рака не проводилось в качестве первичной терапии при запущенном неоперабельном или метастатическом заболевании. Nota bene (NB): если пациент получал неоадъювантную/адъювантную терапию, эта терапия должна быть завершена как минимум за 6 месяцев до постановки диагноза метастатического или рецидивирующего заболевания. . Паллиативная лучевая терапия разрешена и должна быть завершена за 2 недели до рандомизации.
6. По крайней мере, одно измеримое поражение, оцененное с помощью компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) в соответствии с критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) v 1.1 и возможностью повторных радиологических оценок; рентгенографическую оценку опухоли следует провести в течение 28 дней до рандомизации,
7. Статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG PS) 0 или 1,

8. Адекватная гематологическая функция и функция органов-мишеней, определяемая следующими результатами лабораторных исследований, полученными в течение 14 дней до рандомизации исследуемого лечения:

   1. Лейкоциты ≥ 2000/мкл;
   2. Нейтрофилы ≥ 2000/мкл;
   3. Тромбоциты ≥ 100 000/мкл;
   4. Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл;
   5. Сывороточный альбумин ≥ 30 г/л;
   6. Уровень креатинина в сыворотке ≤ 150 мкМ и расчетный клиренс креатинина (Кокрофт-Голт) > 50 мл/мин,
   7. Общий билирубин ≤ 1,5 x верхний предел нормы (ВГН);
   8. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 3,0 x ВГН (или ≤ 5,0 x ВГН при наличии метастазов в печени);
   9. Аспартамаминотрансфераза (АСТ) ≤ 3,0 x ВГН (или ≤ 5,0 x ВГН при наличии метастазов в печени);
   10. Калий ≥ 1,0 x нижняя граница нормы (НПН),
   11. Магний ≥ 1,0 x LLN,
   12. Кальций ≥ 1,0 x LLN,
9. Исходно-скорректированный интервал QT ≤ 450 мс для мужчин и ≤ 470 мс для женщин,
10. Наличие репрезентативного образца опухолевой ткани для поискового трансляционного исследования; образцы опухолевой ткани, либо фиксированный формалином и залитый в парафин (FFPE) блок ткани, либо неокрашенные срезы опухолевой ткани (минимум 20 положительно заряженных предметных стекол) из первичного или метастатического участка должны быть отправлены в центральную лабораторию,

11. Регистрация в национальной системе здравоохранения (включая PUMa-Protection Universelle Maladie).

    Возраст и репродуктивный статус

12. Возраст ≥ 18 лет,
13. Женщины не должны быть беременными, кормить грудью или ожидать зачатия во время исследования.

14. Репродуктивный статус:

    1. Женщины детородного возраста (WOCBP) должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 72 часов до начала приема исследуемого препарата.
    2. WOCBP должна согласиться использовать адекватный метод контрацепции или контроля над рождаемостью на протяжении всего исследуемого лечения и 5 месяцев (ниволумаб), 9 месяцев (оксалиплатин), 6 месяцев (5-ФУ) или по крайней мере 1 месяца (EXL01) последняя доза исследуемого препарата,
    3. Мужчины, фертильные и сексуально активные, принимающие WOCBP, должны согласиться следовать инструкциям по методу(ам) контрацепции на протяжении всего исследуемого лечения и в течение 6 месяцев (ниволумаб, оксалиплатин или 5-ФУ) или по крайней мере 1 месяца (EXL01) после последняя доза исследуемого препарата. Кроме того, мужчины должны быть готовы воздержаться от донорства спермы в этот период.

Критерий исключения:

Пациент не подлежит участию в исследовании, если применим какой-либо из следующих критериев:

Исключения по целевым заболеваниям

1. Известный положительный статус HER-2 или неизвестный статус HER-2 до включения,
2. Активные метастазы в головной мозг или известный анамнез лептоменингеального карциноматоза,

3. Асцит, который невозможно контролировать соответствующими вмешательствами,

   Критерии исключения, связанные с историей болезни и сопутствующим заболеванием

4. Предыдущие злокачественные новообразования, активные в течение предыдущих 3 лет, за исключением местно излечимых видов рака, которые были явно излечены, таких как базально- или плоскоклеточный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря или карцинома in situ предстательной железы, шейки матки или молочной железы.
5. Активное, известное или подозреваемое аутоиммунное заболевание; разрешены сахарный диабет I типа, гипотиреоз, требующий только заместительной гормональной терапии, кожные заболевания (такие как витилиго, псориаз или алопеция), не требующие системного лечения, или состояния, рецидив которых не ожидается при отсутствии внешнего триггера,
6. Интерстициальное заболевание легких, которое имеет симптомы или может помешать выявлению или лечению предполагаемой легочной токсичности, связанной с лечением,
7. Предварительное лечение антителами против PD(L)1, анти-LAG-3 или анти-CTLA-4 или любыми другими антителами или лекарственными средствами, специфически нацеленными на костимуляцию Т-клеток или пути иммунных контрольных точек, включая предшествующую терапию анти -противоопухолевые вакцины или другие иммуностимулирующие противоопухолевые средства,
8. Состояние, требующее системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг ежедневного эквивалента преднизолона), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней (2 недель) после рандомизации. Ингаляционные или местные стероиды, а также дозы заместительных стероидов надпочечников, превышающие 10 мг ежедневного эквивалента преднизолона, разрешены до рандомизации при отсутствии активного аутоиммунного заболевания.
9. Стойкость токсичности (Общие терминологические критерии нежелательных явлений Национального института рака [NCI CTCAE], версия 5.0) степени >1, связанная с предшествующим противораковым лечением,
10. Крупное хирургическое вмешательство в течение 28 дней (4 недель) до приема первой дозы исследуемого препарата,

11. Сопутствующая незапланированная противоопухолевая терапия (например, химиотерапия, молекулярная таргетная терапия, лучевая терапия, иммунотерапия),

    Критерии исключения, связанные с EXL01

12. Непроходимость желудочно-кишечного тракта, плохой пероральный прием или трудности с пероральным приемом лекарств или трудности с глотанием; использование назогастрального зонда запрещено,
13. Известная желудочно-кишечная мальабсорбция,
14. В настоящее время участвует или участвовал в исследовании исследуемого соединения в течение 28 дней до приема первой дозы исследуемого препарата. Примечание. Участники, которые вступили в последующую фазу исследования, могут участвовать до тех пор, пока оно находится на не менее 3 месяцев с момента последней дозы предыдущего исследуемого препарата,
15. Предыдущая аллогенная трансплантация костного мозга или предшествующая трансплантация твердых органов,
16. Трансплантация фекальной микробиоты в течение 3 месяцев до скрининга. Примечание. Перед началом исследования пациенты должны адекватно восстановиться после токсичности и/или осложнений лечения.

17. Текущий или плановый прием пробиотиков во время курса лечения не допускается.

    Примечание: во время исследования следует избегать следующих методов лечения; однако они не запрещены, если, по оценке исследователя, они необходимы для клинического ведения:

    • нестероидные противовоспалительные средства,
    • Антациды,
    • Ингибиторы протонной помпы.
18. Чрезмерное употребление алкоголя: разрешено умеренное потребление, определяемое как не более 1 порции в день для женщин и не более 2 порций в день для мужчин.
19. Известная аллергия и/или гиперчувствительность к любому компоненту или вспомогательным веществам исследуемого лечения (ниволумаб, EXL01), любому другому живому пробиотерапевтическому продукту и/или к соевым бобам или соесодержащим продуктам,
20. Известный анамнез или недавно диагностированная паразитарная инфекция желудочно-кишечного тракта в течение 3 месяцев до скрининга. Примечание: пациенты должны адекватно восстановиться после токсичности и/или осложнений лечения до начала исследования.

21. Активное воспалительное заболевание кишечника (болезнь Крона, геморрагический ректоколит, целиакия) или любое серьезное хроническое заболевание кишечника с неконтролируемой диареей или другое воспалительное заболевание, требующее применения противовоспалительных препаратов (в соответствии с критериями исключения № 8),

    Критерии исключения, связанные с химиотерапией

22. Активный или хронический вирус гепатита B (HBV), вирус гепатита C (HCV) и/или вирус иммунодефицита человека (антитела к ВИЧ 1/2). Участники имеют право на участие, если они:

    • Контролировать нагрузку ВГС, определяемую как неопределяемую РНК гепатита С с помощью полимеразной цепной реакции, либо спонтанно, либо в ответ на успешный предшествующий курс терапии против гепатита С,
    • Получили вакцинацию против HBV с положительным результатом только на анти-HBs и без клинических признаков гепатита,
    • Являются ли поверхностный антиген ВГВ (HBsAg) и ядро ​​антитела против гепатита В (HBc)+ (т. е. те, у кого вирус HBV очищен после заражения),

    • Имеют ли HBsAg+ хроническую инфекцию HBV (продолжительностью 6 месяцев или дольше) и соответствуют ли следующие условия:

      • Вирусная нагрузка ДНК HBV <100 МЕ/мл,
      • Иметь нормальные показатели трансаминаз или, при наличии метастазов в печени, отклонения от нормы трансаминаз с результатом АСТ/АЛТ <3 × ВГН, что не связано с инфекцией ВГВ,
      • Начать или продолжить противовирусное лечение, если это клинически показано исследователем.
23. Любое (ослабленное) использование живой вакцины в течение 28 дней (4 недель) до рандомизации во время участия в исследовании; живые вакцины включают, помимо прочего, следующие вакцины: желтая лихорадка, ветряная оспа, опоясывающий лишай, корь, эпидемический паротит, краснуха, туберкулез, ротавирус, грипп,
24. Постоянное или одновременное применение противовирусного препарата соривудин или его химически родственных аналогов, таких как бривудин,
25. Дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД; доза урацилемии >16 нг/мл), результаты дозирования урацилемии должны быть доступны до включения,
26. Любое состояние, которое, по мнению исследователя, может помешать оценке исследуемого продукта или интерпретации безопасности пациента или результатов исследования.
27. Известная периферическая сенсорная нейропатия с функциональными нарушениями в соответствии с критериями исключения № 9) до первого лечения согласно Краткой характеристике продукта (SmPC) оксалиплатина,
28. Известная потенциально серьезная инфекция, согласно ОХЛП 5-ФУ.
29. Имеет клинически значимое активное заболевание сердца или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев, учитывая кардиотоксичность 5-ФУ, согласно ОХПК 5-ФУ,

30. Известная история гиперчувствительности к 5-ФУ, оксалиплатину или лейковорину или к любому из их вспомогательных веществ, согласно краткой характеристике продукта (SmPCs) этих продуктов.

    Критерии исключения, связанные с географическими, социальными и юридическими вопросами

31. Невозможность участия в медицинском наблюдении по поводу географического, социального или психиатрического заболевания,
32. Пациент находится под режимом правовой защиты (опека, попечительство, судебная гарантия) или административным решением или не способен дать свое согласие.