Intervenção no microbioma intestinal (EXL01) com nivolumabe e FOLFOX no tratamento de primeira linha para PD-L1 CPS ≥5 câncer gástrico metastático: estudo GERCOR Fase II (BIG) (BIG)

Critério de inclusão:

O paciente é elegível para ser incluído no estudo somente se todos os critérios a seguir se aplicarem:

1. Os pacientes devem ter datado e assinado um formulário de consentimento informado por escrito aprovado. Isto deve ser obtido antes da realização de quaisquer procedimentos relacionados ao protocolo que não façam parte do atendimento normal ao paciente.

2. Os pacientes devem estar dispostos e ser capazes de cumprir as visitas agendadas, cronograma de tratamento, exames laboratoriais e outros requisitos do estudo,

   População alvo

3. Câncer gástrico ou junção gastroesofágica inoperável, avançado ou metastático ou carcinoma esofágico distal e adenocarcinoma predominante confirmado histologicamente,
4. Expressão de PD-L1 com pontuação positiva combinada (PD-L1 CPS) ≥5, Nota: a informação deve estar disponível no momento da inclusão, o exame será realizado localmente no centro e secundariamente confirmado centralmente,
5. Nenhum tratamento prévio de câncer sistêmico administrado como terapia primária para doença avançada não ressecável ou metastática, Nota bene (NB): se o paciente recebeu terapia neoadjuvante/adjuvante, esta terapia deve ser concluída pelo menos 6 meses antes do diagnóstico de doença metastática ou recorrente ser feito . A radioterapia paliativa é permitida e deve ser concluída 2 semanas antes da randomização,
6. Pelo menos uma lesão mensurável avaliada por tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI) de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) v 1.1 e viabilidade de avaliações radiológicas repetidas; a avaliação radiográfica do tumor deve ser realizada dentro de 28 dias antes da randomização,
7. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) de 0 ou 1,

8. Função hematológica e de órgãos-alvo adequada, definida pelos seguintes resultados de testes laboratoriais, obtidos dentro de 14 dias antes da randomização do tratamento do estudo:

   1. Glóbulos brancos ≥ 2.000/μL;
   2. Neutrófilos ≥ 2.000/μL;
   3. Plaquetas ≥ 100.000/μL;
   4. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL;
   5. Albumina sérica ≥ 30 g/L;
   6. Nível de creatinina sérica ≤ 150 μM e depuração de creatinina calculada (Cockcroft-Gault) > 50 mL/minuto,
   7. Bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior normal (LSN);
   8. Alanina aminotransferase (ALT) ≤ 3,0 x LSN (ou ≤ 5,0 x LSN se houver metástases hepáticas);
   9. Aspartame aminotransferase (AST) ≤ 3,0 x LSN (ou ≤ 5,0 x LSN se houver metástases hepáticas);
   10. Potássio ≥ 1,0 x limite inferior do normal (LLN),
   11. Magnésio ≥ 1,0 x LLN,
   12. Cálcio ≥ 1,0 x LIN,
9. Intervalo QT corrigido na linha de base ≤ 450 mseg para homens e ≤ 470 mseg para mulheres,
10. Disponibilidade de uma amostra representativa de tecido tumoral para pesquisa translacional exploratória; amostras de tecido tumoral, bloco de tecido fixado em formalina e embebido em parafina (FFPE) ou secções de tecido tumoral não coradas (mínimo de 20 lâminas carregadas positivamente) do local primário ou metastático devem ser submetidas ao laboratório central,

11. Registo num sistema nacional de saúde (incluindo PUMa-Protection Universelle Maladie).

    Idade e estado reprodutivo

12. Idade ≥ 18 anos,
13. As mulheres não devem estar grávidas, amamentando ou esperando engravidar durante o estudo,

14. Estado reprodutivo:

    1. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste sérico de gravidez negativo 72 horas antes do início do medicamento do estudo,
    2. WOCBP deve concordar em usar um método contraceptivo ou controle de natalidade adequado durante o tratamento do estudo e 5 meses (nivolumabe), 9 meses (oxaliplatina), 6 meses (5-FU) ou pelo menos 1 mês (EXL01) do paciente última dose do medicamento em estudo,
    3. Homens férteis e sexualmente ativos com WOCBP devem concordar em seguir as instruções para método(s) de contracepção durante o tratamento do estudo e 6 meses (nivolumabe, oxaliplatina ou 5-FU) ou pelo menos 1 mês (EXL01) após o última dose do tratamento do estudo. Além disso, os homens devem estar dispostos a abster-se de doar esperma durante este período,

Critério de exclusão:

O paciente é inelegível para o estudo se algum dos seguintes critérios se aplicar:

Exceções de doenças alvo

1. Status positivo de HER-2 conhecido ou status de HER-2 desconhecido antes da inclusão,
2. Metástases cerebrais ativas ou história conhecida de carcinomatose leptomeníngea,

3. Ascite, que não pode ser controlada com intervenções apropriadas,

   Critérios de exclusão relacionados ao histórico médico e doença concomitante

4. Malignidade anterior ativa nos últimos 3 anos, exceto para cânceres localmente curáveis ​​que foram aparentemente curados, como câncer de pele de células basais ou escamosas, câncer superficial de bexiga ou carcinoma in situ da próstata, colo do útero ou mama,
5. Doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita; diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo que requer apenas reposição hormonal, doenças de pele (como vitiligo, psoríase ou alopecia) que não requerem tratamento sistêmico ou condições que não se espera que repitam na ausência de um gatilho externo são permitidas,
6. Doença pulmonar intersticial que é sintomática ou pode interferir na detecção ou tratamento de suspeita de toxicidade pulmonar relacionada ao tratamento,
7. Tratamento prévio com um anticorpo anti-PD(L)1, anti-LAG-3 ou anti-CTLA-4, ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à coestimulação de células T ou vias de checkpoint imunológico, incluindo terapia prévia com anti -vacinas contra tumores ou outros agentes antitumorais imunoestimulantes,
8. Condição que requer tratamento sistêmico com corticosteroides (> 10 mg diários de prednisona equivalente) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias (2 semanas) após a randomização. Esteroides inalados ou tópicos e doses de esteroides de reposição adrenal >10 mg diários equivalentes de prednisona são permitidos antes da randomização na ausência de doença autoimune ativa,
9. Persistência de toxicidade (Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos do Instituto Nacional do Câncer [NCI CTCAE] v 5.0) grau >1 relacionado a tratamentos anticancerígenos anteriores,
10. Cirurgia de grande porte dentro de 28 dias (4 semanas) antes da primeira dose do tratamento do estudo,

11. Terapia antitumoral concomitante não planejada (por exemplo, quimioterapia, terapia molecular direcionada, radioterapia, imunoterapia),

    Critérios de exclusão relacionados ao EXL01

12. Obstrução gastrointestinal, má ingestão oral ou dificuldade em tomar medicamentos orais ou dificuldades em engolir; sondas nasogástricas não são permitidas,
13. Má absorção GI conhecida,
14. Está atualmente participando ou participou de um estudo com um composto experimental dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo, NB: Os participantes que entraram na fase de acompanhamento de um estudo experimental podem participar, desde que tenha sido em pelo menos 3 meses desde a última dose do agente experimental anterior,
15. Transplante alogênico prévio de medula óssea ou transplante prévio de órgãos sólidos,
16. Transplante de microbiota fecal dentro de 3 meses antes da triagem. Observação: os pacientes devem ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações do tratamento antes de iniciar a intervenção do estudo.

17. A administração atual de probióticos ou a administração planejada de probióticos durante o tratamento não é permitida,

    NB: As seguintes terapias devem ser evitadas durante o estudo; entretanto, não são proibidos se, na avaliação do Investigador, forem necessários para o manejo clínico:

    • Antiinflamatórios não esteróides,
    • Antiácidos,
    • Inibidores da bomba de protões.
18. Ingestão excessiva de álcool: é permitido o consumo moderado, definido como não mais que 1 bebida por dia para mulheres e não mais que 2 bebidas por dia para homens,
19. Alergia e/ou hipersensibilidade conhecida a qualquer componente ou excipiente dos tratamentos do estudo (nivolumabe, EXL01), qualquer outro produto pró-bioterapêutico vivo e/ou à soja ou produtos que contenham soja,
20. História conhecida ou infecção parasitária gastrointestinal recentemente diagnosticada nos 3 meses anteriores à triagem, NB: Os pacientes devem ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações do tratamento antes de iniciar a intervenção do estudo,

21. Doença intestinal inflamatória ativa (doença de Crohn, retocolite hemorrágica, doença celíaca) ou qualquer doença intestinal crónica grave com diarreia não controlada, ou outra doença inflamatória que requeira medicamentos anti-inflamatórios (de acordo com os critérios de exclusão n.º 8),

    Critérios de exclusão relacionados à quimioterapia

22. Infecção ativa ou crônica pelo vírus da hepatite B (HBV), vírus da hepatite C (HCV) e/ou pelo vírus da imunodeficiência humana (anticorpos HIV 1/2). Os participantes são elegíveis se:

    • Ter carga controlada de HCV definida como RNA indetectável da hepatite C por reação em cadeia da polimerase, espontaneamente ou em resposta a um curso anterior bem-sucedido de terapia anti-hepatite C,
    • Receberam vacinação contra HBV apenas com positividade para anti-HBs e sem sinais clínicos de hepatite,
    • São antígeno de superfície do VHB (HBsAg)- e anticorpo central anti-Hepatite B (HBc)+ (ou seja, aqueles que eliminaram o VHB após a infecção),

    • São HBsAg+ com infecção crônica por HBV (com duração de 6 meses ou mais) e atendem às condições abaixo:

      • Carga viral de DNA do VHB <100 UI/mL,
      • Apresentam valores normais de transaminases ou, se houver metástases hepáticas, transaminases anormais, com resultado de AST/ALT <3 × LSN, que não são atribuíveis à infecção por HBV,
      • Iniciar ou manter o tratamento antiviral se clinicamente indicado pelo investigador,
23. Qualquer uso de vacina viva (atenuada) dentro de 28 dias (4 semanas) antes da randomização, durante o estudo; As vacinas vivas incluem, mas não estão limitadas a, as seguintes: febre amarela, varicela, herpes zoster, sarampo, caxumba, rubéola, tuberculose, rotavírus, gripe,
24. Uso contínuo ou concomitante do medicamento antiviral sorivudina ou de seus análogos quimicamente relacionados, como brivudina,
25. Deficiência de dihidropirimidina desidrogenase (DPD; dosagem de uracilemia >16 ng/ml), os resultados da dosagem de uracilemia devem estar disponíveis antes da inclusão,
26. Qualquer condição que, na opinião do investigador, possa interferir na avaliação do produto sob investigação ou na interpretação da segurança do paciente ou nos resultados do estudo,
27. Neuropatia sensorial periférica conhecida com comprometimento funcional de acordo com os critérios de exclusão n° 9) antes do primeiro tratamento, de acordo com o Resumo das Características do Medicamento (RCM) da oxaliplatina,
28. Infecção potencialmente grave conhecida, de acordo com o RCM do 5-FU
29. Tem doença cardíaca ativa clinicamente significativa ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses dada a cardiotoxicidade do 5-FU, de acordo com o RCM do 5-FU,

30. História conhecida de hipersensibilidade ao 5-FU, oxaliplatina ou leucovorina, ou a qualquer um dos seus excipientes, de acordo com o Resumo das Características do Medicamento (RCM) destes produtos.

    Critérios de exclusão relacionados a questões geográficas, sociais e jurídicas

31. Impossibilidade de submissão ao acompanhamento médico do estudo por doença geográfica, social ou psiquiátrica,
32. Paciente sob regime de proteção legal (tutela, curatela, salvaguarda judicial) ou decisão administrativa ou incapaz de dar o seu consentimento.