Intervence střevního mikrobiomu (EXL01) s nivolumabem a FOLFOX v první linii léčby PD-L1 CPS ≥5 metastatického karcinomu žaludku: studie GERCOR fáze II (BIG) (BIG)

Kritéria pro zařazení:

Pacient je způsobilý být zařazen do studie, pouze pokud platí všechna následující kritéria:

1. Pacienti musí mít datovaný a podepsaný schválený písemný informovaný souhlas. To je nutné získat před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, které nejsou součástí běžné péče o pacienta.

2. Pacienti musí být ochotni a schopni dodržovat plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testy a další požadavky studie,

   Cílová populace

3. Inoperabilní, pokročilý nebo metastazující karcinom žaludku nebo gastroezofageální junkce nebo distální karcinom jícnu a histologicky potvrzený převažující adenokarcinom,
4. Exprese PD-L1 s kombinovaným pozitivním skóre (PD-L1 CPS) ≥5, Poznámka: informace musí být k dispozici v době zařazení, vyšetření bude provedeno lokálně v centru a sekundárně potvrzeno centrálně,
5. Žádná předchozí systémová léčba rakoviny podávaná jako primární léčba pokročilého neresekabilního nebo metastatického onemocnění, Nota bene (NB): pokud pacient dostával neoadjuvantní/adjuvantní léčbu, měla by být tato léčba dokončena alespoň 6 měsíců před stanovením diagnózy metastatického nebo rekurentního onemocnění . Paliativní radioterapie je povolena a musí být dokončena 2 týdny před randomizací,
6. Alespoň jedna měřitelná léze hodnocená pomocí počítačové tomografie (CT) nebo zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) v 1.1 a proveditelnosti opakovaných radiologických hodnocení; radiografické vyšetření nádoru by mělo být provedeno do 28 dnů před randomizací,
7. stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0 nebo 1,

8. Přiměřená hematologická funkce a funkce koncových orgánů, definovaná následujícími výsledky laboratorních testů, získaných během 14 dnů před randomizací studijní léčby:

   1. Bílé krvinky ≥ 2000/μL;
   2. Neutrofily ≥ 2000/μl;
   3. Krevní destičky ≥ 100 000/μl;
   4. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl;
   5. sérový albumin ≥ 30 g/l;
   6. hladina kreatininu v séru ≤ 150 μM a vypočtená clearance kreatininu (Cockcroft-Gault) > 50 ml/min,
   7. Celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní normální hranice (ULN);
   8. alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 3,0 x ULN (nebo ≤ 5,0 x ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy);
   9. Aspartamaminotransferáza (AST) ≤ 3,0 x ULN (nebo ≤ 5,0 x ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy);
   10. Draslík ≥ 1,0 x dolní hranice normálu (LLN),
   11. Hořčík ≥ 1,0 x LLN,
   12. vápník ≥ 1,0 x LLN,
9. QT interval korigovaný na výchozí hodnotu ≤ 450 ms pro muže a ≤ 470 ms pro ženy,
10. Dostupnost reprezentativního vzorku nádorové tkáně pro explorativní translační výzkum; vzorky nádorové tkáně, buď tkáňový blok fixovaný v parafínu (FFPE) nebo neobarvené řezy nádorové tkáně (minimálně 20 pozitivně nabitých sklíček) z primárního nebo metastatického místa musí být předloženy do centrální laboratoře,

11. Registrace v národním systému zdravotní péče (včetně PUMa-Protection Universelle Maladie.

    Věk a reprodukční stav

12. věk ≥ 18 let,
13. Ženy během studie nesmějí být těhotné, kojit nebo očekávat početí,

14. Reprodukční stav:

    1. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru do 72 hodin před zahájením léčby studovaným lékem,
    2. WOCBP musí souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce nebo antikoncepce po dobu trvání studijní léčby a 5 měsíců (nivolumab), 9 měsíců (oxaliplatina), 6 měsíců (5-FU) nebo alespoň 1 měsíc (EXL01) pacientky. poslední dávka studovaného léku,
    3. Muži, kteří jsou plodní a sexuálně aktivní s WOCBP, musí souhlasit s tím, že se budou řídit pokyny pro metodu(y) antikoncepce po dobu trvání studijní léčby a 6 měsíců (nivolumab, oxaliplatina nebo 5-FU) nebo alespoň 1 měsíc (EXL01) po poslední dávka studijní léčby. Kromě toho musí být muži během této doby ochotni zdržet se darování spermatu,

Kritéria vyloučení:

Pacient není způsobilý pro studii, pokud platí některé z následujících kritérií:

Výjimky cílových nemocí

1. Známý HER-2 pozitivní stav nebo neznámý HER-2 stav před zařazením,
2. Aktivní mozkové metastázy nebo známá anamnéza leptomeningeální karcinomatózy,

3. Ascites, který nelze kontrolovat vhodnými zásahy,

   Kritéria vyloučení související s anamnézou a souběžným onemocněním

4. Předchozí malignita aktivní během předchozích 3 let s výjimkou lokálně vyléčitelných rakovin, které byly zjevně vyléčeny, jako je bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže, povrchový karcinom močového měchýře nebo karcinom in situ prostaty, děložního čípku nebo prsu,
5. Aktivní, známé nebo suspektní autoimunitní onemocnění; jsou povoleny diabetes mellitus I. typu, hypotyreóza vyžadující pouze hormonální substituci, kožní poruchy (jako je vitiligo, psoriáza nebo alopecie), které nevyžadují systémovou léčbu, nebo stavy, u kterých se neočekává jejich opakování bez vnějšího spouštěče,
6. intersticiální plicní onemocnění, které je symptomatické nebo může interferovat s detekcí nebo léčbou podezření na plicní toxicitu související s léčbou,
7. Předchozí léčba protilátkou anti-PD(L)1, anti-LAG-3 nebo anti-CTLA-4 nebo jakoukoli jinou protilátkou nebo lékem specificky zaměřeným na kostimulaci T-buněk nebo imunitní kontrolní body, včetně předchozí terapie anti- - protinádorové vakcíny nebo jiné imunostimulační protinádorové látky,
8. Stav vyžadující systémovou léčbu buď kortikosteroidy (>10 mg denního ekvivalentu prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů (2 týdnů) od randomizace. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční steroidní dávky > 10 mg denního ekvivalentu prednisonu jsou povoleny před randomizací v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění,
9. Přetrvávání toxicity (Common Terminology Criteria for Adverse Event [NCI CTCAE] v 5.0) stupně >1 ve vztahu k předchozí protinádorové léčbě,
10. velký chirurgický zákrok během 28 dnů (4 týdnů) před první dávkou studijní léčby,

11. Souběžná neplánovaná protinádorová léčba (např. chemoterapie, molekulárně cílená léčba, radioterapie, imunoterapie),

    Kritéria vyloučení související s EXL01

12. GI obstrukce, špatný perorální příjem nebo potíže s užíváním perorálních léků nebo potíže s polykáním; nazogastrické sondy nejsou povoleny,
13. Známá GI malabsorpce,
14. V současné době se účastní nebo se účastnil studie s hodnocenou sloučeninou během 28 dnů před první dávkou studijní léčby, Poznámka: Účastníci, kteří vstoupili do následné fáze výzkumné studie, se mohou zúčastnit, pokud byla alespoň 3 měsíce od poslední dávky předchozí zkoumané látky,
15. Před alogenní transplantací kostní dřeně nebo předchozí transplantací pevných orgánů,
16. Transplantace fekální mikroflóry do 3 měsíců před screeningem, Poznámka: Pacienti se musí před zahájením studijní intervence adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z léčby.

17. Současné podávání probiotik nebo plánované podávání probiotik v průběhu léčby není povoleno,

    Poznámka: Během studie je třeba se vyvarovat následujících terapií; nejsou však zakázány, pokud jsou v hodnocení zkoušejícím vyžadovány pro klinickou léčbu:

    • Nesteroidní protizánětlivé látky,
    • antacida,
    • Inhibitory protonové pumpy.
18. Nadměrný příjem alkoholu: umírněná konzumace, definovaná jako ne více než 1 nápoj denně pro ženy a ne více než 2 nápoje denně pro muže, je povolena,
19. Známá alergie a/nebo přecitlivělost na kteroukoli složku nebo pomocnou látku studované léčby (nivolumab, EXL01), jakýkoli jiný živý probioterapeutický přípravek a/nebo na sóju nebo produkty obsahující sóju,
20. Známá anamnéza nebo nově diagnostikovaná GI parazitární infekce během 3 měsíců před screeningem, Poznámka: Pacienti se musí před zahájením studijní intervence adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z léčby,

21. aktivní zánětlivé střevní onemocnění (Crohnova choroba, hemoragická rektokolitida, celiakie) nebo jakékoli závažné chronické střevní onemocnění s nekontrolovaným průjmem nebo jiné zánětlivé onemocnění vyžadující protizánětlivé léky (podle vylučovacích kritérií č. 8),

    Kritéria vyloučení související s chemoterapií

22. Aktivní nebo chronická infekce virem hepatitidy B (HBV), virem hepatitidy C (HCV) a/nebo virem lidské imunodeficience (HIV 1/2 protilátky). Účastníci jsou způsobilí, pokud:

    • Mít kontrolovanou zátěž HCV definovanou jako nedetekovatelnou RNA hepatitidy C polymerázovou řetězovou reakcí buď spontánně, nebo jako odpověď na předchozí úspěšný průběh léčby proti hepatitidě C,
    • byli očkováni proti HBV pouze s pozitivitou anti-HBs a bez klinických známek hepatitidy,
    • Jsou povrchový antigen HBV (HBsAg)- a jádrová protilátka proti hepatitidě B (HBc)+ (tj. ti, kteří po infekci vyléčili HBV),

    • Jsou HBsAg+ s chronickou infekcí HBV (trvající 6 měsíců nebo déle) a splňují níže uvedené podmínky:

      • virová zátěž HBV DNA <100 IU/ml,
      • mít normální hodnoty transamináz nebo, jsou-li přítomny jaterní metastázy, abnormální transaminázy s výsledkem AST/ALT <3 × ULN, které nelze přičíst infekci HBV,
      • Zahájit nebo udržovat antivirovou léčbu, pokud je to klinicky indikováno podle zkoušejícího,
23. Jakékoli použití (oslabené) živé vakcíny během 28 dnů (4 týdnů) před randomizací během studie; živé vakcíny zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: žlutá zimnice, plané neštovice, pásový opar, spalničky, příušnice, zarděnky, tuberkulóza, rotavirus, chřipka,
24. Pokračující nebo současné užívání antivirotika sorivudinu nebo jeho chemicky příbuzných analogů, jako je brivudin,
25. Deficit dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD; dávka uracilémie >16 ng/ml), výsledky dávkování uracilemie musí být k dispozici před zařazením,
26. Jakýkoli stav, který by podle názoru zkoušejícího narušoval hodnocení hodnoceného přípravku nebo interpretaci bezpečnosti pacienta nebo výsledků studie,
27. Známá periferní senzorická neuropatie s funkční poruchou podle vylučovacího kritéria č. 9) před první léčbou podle Souhrnu údajů o přípravku (SmPC) oxaliplatiny,
28. Známá potenciálně závažná infekce podle SmPC 5-FU
29. Má klinicky významnou aktivní srdeční chorobu nebo infarkt myokardu během 6 měsíců vzhledem ke kardiotoxicitě 5-FU, podle SmPC 5-FU,

30. Známá anamnéza přecitlivělosti na 5-FU, oxaliplatinu nebo leukovorin nebo na kteroukoli z jejich pomocných látek podle souhrnu údajů o přípravku (SmPC) těchto přípravků.

    Kritéria vyloučení týkající se geografických, sociálních a právních otázek

31. nemožnost podrobit se lékařskému sledování studie pro geografické, sociální nebo psychiatrické onemocnění,
32. Pacient v režimu právní ochrany (opatrovnictví, opatrovnictví, soudní ochrana) nebo správního rozhodnutí nebo neschopný dát svůj souhlas.