Trombolys vid hjärtinfarkt (TIMI)

BAKGRUND:

Kranskärlssjukdom är den vanligaste dödsorsaken i USA och står för nästan 500 000 dödsfall varje år. Studier har bekräftat att hjärtinfarkt är relaterad till en ocklusiv kranskärlstrombus hos upp till 80 procent av patienterna. Första och andra generationens trombolytiska medel (inklusive streptokinas och rt-PA) har framgångsrikt använts för att återställa myokardblodflödet där trombos har täppt till en infarktrelaterad kransartär. Ytterligare klinisk undersökning var emellertid nödvändig för att bestämma den mest lämpliga dosen av trombolytiska medel och administreringssätt, risken för efterföljande återocklusion, restenos och/eller hjärtinfarkt, behovet av ytterligare terapier och sannolikheten för fördelar eller hemorragiska komplikationer.

1983 grundade National Heart, Lung and Blood Institute TIMI Study Group. Gruppen bestod av 13 kliniska centra (senare utökat till 24), ett radiografiskt kärnlaboratorium, ett kärnlaboratorium för radionuklid och ett datakoordineringscenter.

DESIGNBERÄTTELSE:

TIMI-försöket genomfördes i två steg. I Fas I eller TIMI I randomiserades berättigade patienter att få antingen 80 mg rekombinant plasminogenaktivator av vävnadstyp (rt-PA) eller 1,5 miljoner enheter streptokinas intravenöst för att fastställa relativ säkerhet och effekt. Efter randomisering fick patienter som visade sig ha angiografiskt dokumenterad stenos mer än 50 procent i den infarktrelaterade artären trombolytisk terapi på ett dubbelblindt sätt, full antikoagulering och konventionell vård. Patienterna genomgick därefter upprepad kateterisering, radionuklidventrikulogram och före utskrivning, sex veckors och sex månaders kardiovaskulär undersökning.

TIMI I stoppades i februari 1985 på grund av statistiskt signifikanta skillnader i koronar reperfusionshastigheter i behandlingsgrupperna; rt-PA visade sig vara det överlägsna trombolytiska medlet. Efter TIMI Fas I bytte tillverkaren av rt-PA till en storskalig produktionsmetod för rt-PA, och den nya produkten visade sig ha en trombolytisk aktivitet och specificitet in vitro och i försöksdjur jämförbar med den produkt som tillverkades av de gamla metod. TIMI-utredarna drog dock slutsatsen att klinisk utvärdering skulle vara nödvändig innan TIMI-fas II påbörjas.

Således inleddes TIMI Open Label-fasstudier 1985, i syfte att fastställa säkerheten och effekten av den "nya" intravenösa rt-PA. Liksom i fas I var slutpunkten lys av kransartrombus inom 90 minuter efter påbörjad behandling hos patienter med dokumenterad total ocklusion av den infarktrelaterade kransartären. Ytterligare mål med studien var att bestämma återocklusionsfrekvenser av infarktrelaterade artärer vid 18-48 timmar, samt att fastställa effektiviteten av PTCA för att upprätthålla perfusion i infarktrelaterade artärer och förhindra återkommande hjärtinfarkt. TIMI Open Label-fasstudier fastställde att optimal koronar rekanalisering och upprätthållande av reperfusion inträffade med 150 mg "ny" rt-PA infunderad under sex timmar. Efterföljande hemorragiska komplikationer observerade med 150 mg rt-PA nödvändiggjorde emellertid en förändring av dosen av rt-PA till 100 mg.

I TIMI II började patientinträde i april 1986 och slutade i juni 1988 med inskrivning av 3 534 patienter. Patienterna behandlades med intravenös rt-PA inom fyra timmar efter början av bröstsmärtor som tros vara orsakade av hjärtinfarkt och tilldelades slumpmässigt en invasiv strategi eller en konservativ strategi. Det primära effektmåttet var överlevnad fri från återkommande hjärtinfarkt efter sex veckor och ett års uppföljning. Det fanns 1 681 patienter som tilldelades den fördröjda invasiva strategin där kateterisering utfördes mellan 18 och 48 timmar efter rt-PA-behandling. Om kateterisering visade en mer än 60 procent subtotal stenos av den infarktrelaterade artären som ansågs vara tekniskt tillgänglig, försökte man göra angioplastik. Angioplastik utfördes hos 60,5 procent av de 1 500 patienter som genomgick kateterisering i gruppen med invasiv strategi. De återstående 39,5 procenten eller 593 patienter hade inte angioplastik utförd. Det fanns 1 658 patienter som tilldelades en konservativ strategi där hjärtkateterisering var reserverad för de 587 patienter som hade spontan eller träningsinducerad myokardischemi inom 21 dagar efter infarkt. Totalt 13,5 procent av patienterna i denna arm genomgick koronar angioplastik, 7,6 procent genomgick bypassoperationer och 1,1 procent genomgick båda procedurerna; 77 procent av patienterna i gruppen med konservativ strategi hade ingen revaskulariseringsprocedur inom 21 dagar efter infarkt.

TIMI IIA, en delstudie av 586 patienter, undersökte om omedelbar hjärtkateterisering med perkutan transluminal koronarangioplastik, när så var lämpligt, skulle ge en fördel jämfört med samma procedur som utfördes 18 till 48 timmar senare. Alla patienter behandlades med intravenös rt-PA inom fyra timmar efter början av akut hjärtinfarkt.

Studiens slutdatum som anges i denna post erhölls från "Slutdatumet" som angavs i PRS-posten (Protocol Registration and Results System).